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2.1 - 2.5 - Aspirin (gesamt)

Biologische Bedeutung und Strukturen von Prostaglandinen und Thromboxanen

Abb.1
Arachidonsäure

Anfang der 1930er Jahre entdeckte Ulf von Euler hormonähnliche Substanzen im menschlichen Sperma, die blutdrucksenkende und uteruskontrahierende Wirkungen aufwiesen. Da er (fälschlicherweise) annahm, dass sie in der Prostata gebildet werden, bekamen sie den Namen Prostaglandine. Die ersten Strukturen von Prostaglandinen sind durch die brillanten Arbeiten von Sune Bergström seit 1962 bekannt.

Prostaglandine gehören gemeinsam mit den Thromboxanen, den Prostacyclinen und den Leukotrienen zur Substanzklasse der Eicosanoide (griech. eikosi "zwanzig"). Die Eicosanoide leiten sich biosynthetisch von der vierfach ungesättigten C20-Fettsäure Arachidonsäure (5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraensäure) ab. Da für die Aspirin-Wirkungen nur die Prostaglandine und die Thromboxane eine große Rolle spielen, beschränken sich die folgenden Erläuterungen auf diese beiden Substanzgruppen.

Abb.2
Prostansäure

Alle Prostaglandine weisen das Grundgerüst der Prostansäure auf, einer C20-Säure mit einem fünfgliedrigen Ring. Man unterscheidet die verschiedenen Prostaglandine durch die Großbuchstaben A-F (sowie G und H für kurzlebige biosynthetische Vorstufen) nach den Funktionalitäten im Fünfring, durch die Indices 1-3 nach der Anzahl der Doppelbindungen in den Seitenketten und durch die Indices α und β nach der Stellung der Hydroxy-Gruppe am C9-Atom zur α-Seitenkette (cis oder trans).

Abb.3
Nomenklatur der Prostaglandine

PGH: OH-Gruppe an C15; PGG: OOH-Gruppe an C15.

Prostaglandine sind lokal wirksame Hormone, die aufgrund ihrer Kurzlebigkeit nur die Aktivität der Zellen, in denen sie gebildet werden und die der Nachbarzellen beeinflussen (Gewebehormone oder lokale Mediatoren). Bereits extrem geringe Konzentrationen eines Prostaglandins können große Wirkungen hervorrufen. So werden z.B. die Magenschleimhäute von Ratten schon durch nur 1 μg (!) oral verabreichtes 16,16-Dimethyl-PGE2 vor Verätzungen durch kochendes Wasser geschützt. Dabei ist das Wirkungsspektrum der Prostaglandine sehr breit gefächert. Sie sind u.a. an den folgenden physiologischen Phänomenen maßgeblich beteiligt:

  • Entstehung von Schmerz und Fieber
  • Entzündungen
  • Regulation mehrerer Fortpflanzungsfunktionen, u.a. von Geburtswehen
  • Regulation des Blutdrucks

Besonders große Bedeutung bei der Entstehung von Schmerzen und Entzündungen, zwei der Hauptindikationsgebiete des Aspirins, besitzt das Prostaglandin E2 (PGE2).

Abb.4
Prostaglandin E2
Abb.5
Thromboxan A2
Abb.6
Thromboxan B2

Auch Thromboxan A2 und Thromboxan B2 (TXA2 und TXB2) entstehen biosynthetisch aus Arachidonsäure. Die Thromboxane sind ebenfalls C20-Säuren, die allerdings einen sechsgliedrigen Oxacyclus (Tetrahydropyran-Ring) enthalten. Das in den Thrombocyten (Blutplättchen) gebildete TXA2 ist ein wichtiger Faktor bei der Thrombogenese. Es verstärkt die irreversible Aggregation der Thrombocyten erheblich und fördert somit die Blutgerinnung. Außerdem wirkt TXA2 lokal vasokonstriktorisch (gefäßverengend) und vermindert so den Blutfluss an der verletzten Stelle des Gefäßes, um den Blutverlust so gering wie möglich zu halten. Auch in diese Vorgänge greift Aspirin durch Hemmung der TXA2-Biosynthese ein.

Übung: Aspirin - Eicosanoide

Literatur

von Euler, S. (1934): Zur Kenntnis der pharmakologischen Wirkungen von Nativsekreten und Extrakten männlicher accessorischer Geschlechtsdrüsen. In: Arch. exptl. Pathol. Pharmakol.. 175 , 78-84
von Euler, S. (1936): On the specific vaso-dilating and plain muscle stimulating substances from accessory genital glands in man and certain animals (prostaglandin and vesiglandin). In: J. Physiol.. 88 , 213-234
von Euler, S. (1939): Further studies of prostaglandin, the physically active substance of certain genital glands. In: Skand Arch Physiol.. 81 , 65-80
Bergström, S.; Ryhage, R.; Samuelsson, B.; Sjövall, J. (1963): Prostaglandines and Related Factors. In: J. Biol. Chem.. 238 , 3555-3564
Bergström, S. (1983): Prostaglandine: Vom Labor zur Klinik (Nobel-Vortrag). In: Angew. Chem.. 95 , 865-873
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