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Trennung von Enantiomeren (Racemattrennung)

Gewinnung enantiomerenreiner Arzneistoffe

Für die Gewinnung enantiomerenreiner Arzneistoffe liegt es nahe, sich aus dem chiralen Pool der Natur zu bedienen und Naturstoffe zu isolieren und ggf. zu derivatisieren. Eine racemische Synthese mit anschließender Trennung der Enantiomere ist ein weiterer Weg zu stereoisomerenreinen Produkten. Hierbei ist allerdings die Hälfte der Ausbeute ein unerwünschtes Nebenprodukt. Da in der heutigen Zeit immer mehr enantiomerenreine Wirkstoffe eingesetzt werden, ist ihre gezielte Synthese der Mittelpunkt vieler Forschungsvorhaben. Die gezielte Synthese von Enantiomeren wird asymmetrische Synthese und die dazugehörende Technologie Chiraltechnologie genannt.

Trennung von Enantiomeren

Racematspaltung
Wenn bei einer Synthese als Reaktionsprodukt ein Racemat entsteht, werden die beiden Enantiomere, meist nach einer weiteren Umsetzung, durch physikalische und chemische Operationen getrennt.
Tab.1
Methoden der Racematspaltung
MethodeBeschreibung
Mechanische Enantiomerentrennung Die beiden Enantiomere bilden unterschiedliche (spiegelsymmetrische) Kristalle, welche manuell ausgelesen werden.
Racematspaltung nach Überführen in DiastereoisomereDurch Salzbildung mit einer chiralen Säure oder Base entstehen Diastereoisomere, welche aufgrund der unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften getrennt werden können. Anschließend wird die Säure oder Base freigesetzt.Kovalente Derivatisierung mit chiralen Reagenzien führt ebenfalls zu Diastereoisomeren. Die entstehenden Verbindungen werden aufgrund der unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften getrennt. Danach wird das Derivat gespalten.Bei der Komplexbildung mit chiralen Partnern entstehen je nach Enantiomer unterschiedlich stabile Komplexe. Die Trennung erfolgt chromatographisch mittels GC, HPLC oder DC, wobei der chirale Komplexbildungspartner die stationäre Phase bildet.
Biochemische RacemattrennungDa viele Enzyme Substrate enantioselektiv umsetzen, werden Mikroorganismen eingesetzt, welche das eine Enantiomer metabolisieren. Das erwünschte Enantiomer bleibt erhalten.
Kinetische Enantiomerentrennung Enantiomere reagieren mit chiralen Reaktionspartnern mit unterschiedlicher Reaktionsgeschwindigkeit. Die Reaktion wird abgebrochen, wenn das eine Enantiomer umgesetzt ist.

Synthese enantiomerenreiner Verbindungen

Asymmetrische Synthese
Bei der asymmetrischen Synthese wird ein achirales oder prochirales Molekül durch eine chemische Reaktion in ein chirales Molekül überführt. Die beiden Enantiomere (oder Diastereoisomere) entstehen in ungleichen Mengen.

Die asymmetrische Synthese lässt sich unter dem Aspekt der eingesetzten Mengen betrachten:

Bei der Umsetzung von achiralen Ausgangsprodukten mit chiralen Reagenzien und Auxiliaren werden äquimolare Mengen der Ausgangsprodukte verwendet. Das gleiche gilt für die chemische Modifizierung von optisch aktiven Substraten. Der Vorteil dieser Vorgehensweise liegt in der großen Anwendungsbreite und Flexibilität bezüglich der Substrat- und Produktpalette.

Tab.2
Methoden der asymmetrischen Synthese
Stöchiometrische VerfahrenBeschreibung
Reagenzkontrolliert Bei der Umsetzung mit einem chiralem Auxiliar wird dieses zunächst an das Substrat kovalent gebunden und bildet eine chirale Zwischenstufe. Diese Zwischenstufe reagiert mit einem weiteren Liganden, wobei das Auxiliar diese Reaktion stereokontrolliert und anschließend abgespalten wird. Ein chirales Reagenz kann mit einem achiralen Substrat zu einem chiralen Produkt reagieren. Ein klassisches Beispiel ist die Wasseranlagerung an eine asymmetrisch substituierte Doppelbindung über eine Hydroborierung.
SubstratkontrolliertBei der substratkontrollierten Synthese geht man von nachwachsenden chiralen Naturstoffen aus. Hierzu bietet die Natur eine Vielzahl von billigen optisch aktiven Ausgangsverbindungen in großen Mengen an, wie z.B. Kohlenhydrate, optisch aktive Carbonsäuren, Terpene oder Sesquiterpene. Diese Startverbindungen werden unter Erhalt der Asymmetrie weiter modifiziert.

Beim Einsatz von Enzymen und chiralen Übergangsmetallkatalysatoren genügen katalytische Mengen eines enantioselektiven Katalysators, um große Mengen eines chiralen Produktes zu erhalten. Der Nachteil ist der hohe Preis der Katalysatoren, der Enzyme und ihrer Cofaktoren und die Toxizität der Übergangsmetalle.

Tab.3
Methoden der asymmetrischen Synthese
Katalytische VerfahrenBeschreibung
Synthetische Katalysatoren In der industriellen Synthese werden zunehmend Metallkatalysatoren mit chiralen Liganden eingesetzt. Die chirale Information wird aus den asymmetrischen Liganden bezogen. Eine im großtechnischen Maßstab genutzte Reaktion ist der MONSANTO-Prozess für die L-DOPA-Herstellung. Hier wird bei einem katalytischen Zwischenschritt ein asymmetrischer Rhodiumkatalysator eingesetzt, um ein chirales Zwischenprodukt zu gewinnen.
EnzymeEnzyme setzen mit hoher Selektivität nur das eine Enantiomer um. Ihr Nachteil liegt vor allem in den eingeschränkten Anwendungsmöglichkeiten, denn sie reagieren nur mit dem komplementären Substrat und unter annähernd physiologischen Reaktionsbedingungen.
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