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Biosynthese der Endiandrinsäure B

Biosynthese von Endiandrinsäure B

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Interaktiver 3D-Chime-Exkurs zur Biosynthese von Endiandrinsäure B [1-11]

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Abb.1

Endiandrinsäure B gehört zur Gruppe der Endiandrinsäuren (A – G), die zu Beginn der 1980er Jahre erstmals von D.St.C. Black et al. aus der australischen Dorrigo-Pflaume (Endiandra introrsa), einem großen Regenwaldbaum, isoliert wurden [1–6]. Die Biosynthese aller Endiandrinsäuren verläuft über zwei aufeinanderfolgende nicht-enzymatische elektrocyclische Reaktionen. Bei den Endiandrinsäuren A, B und C schließt sich diesen außerdem direkt eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion an, so dass insgesamt aus einer offenkettigen eine tetracyclische Verbindung entsteht.

Inzwischen sind z.B. von K.C. Nicolaou biomimetische Totalsynthesen der Endiandrinsäuren entwickelt worden [7–11], die zum Aufbau der bi- bzw. tetracyclischen Gerüste die gleichen pericyclischen Reaktionen wie in der Biosynthese verwenden.

Im Folgenden werden die pericyclischen Reaktionen in der Biosynthese der Endiandrinsäure B näher betrachtet.

Die Ausgangssubstanz enthält neben einem konjugierten Tetraensystem außerdem ein konjugiertes Diensystem und weist damit bereits die π-Elektronen-Systeme für die drei pericyclischen Reaktionen auf, d.h. für die beiden elektrocyclischen Reaktionen und die Diels-Alder-Reaktion.

Die Reaktionssequenz beginnt mit einem elektrocyclischen Ringschluss des 8 π-Elektronen-Tetraensystems zu einem Cyclooctatrien. Nach den Woodward-Hoffmann-Regeln kann der Verlauf dieser pericyclischen Reaktion durch die Betrachtung des HOMOs beurteilt werden.

Abb.2
π-Molekülorbitale eines konjugierten 8 π-Elektronen-Systems

1.    Betrachten wir nun zunächst das HOMO (Ψ4) des konjugierten 8 π-Elektronen-Systems in der Ausgangssubstanz (17-Phenyl-heptadecan- 2E,5E,7Z,9Z,11E,14E,16E-heptaensäure) für die erste Elektrocyclisierung in der Biosynthese der Endiandrinsäure B.

Abb.3

2.    Jetzt wird das Molekül in eine Ansicht gedreht, in der die folgende Elektrocyclisierung besser zu erkennen ist. Außerdem werden die Orbitallappen der endständigen p-Orbitale des HOMOs (Ψ4) an den C-Atomen 5 und 12 in grün (vorher blau) und gelb (vorher rot) hervorgehoben, weil diese bei dem Ringschluss neu überlappen.

3.    Die folgende 8 π-Elektronen-Elektrocyclisierung zum Cyclooctatriensystem ist eine konzertierte Reaktion. Sie ist unter thermischen Reaktionsbedingungen das Ergebnis der folgenden Vorgänge:

  • Conrotatorische (gleicher Drehsinn) Drehung der beiden endständigen p-Orbitale des HOMOs (Ψ4) bis zur Überlappung derer Orbitallappen mit gleichen Vorzeichen der Wellenfunktion, die damit nach den Woodward-Hoffmann-Regeln thermisch erlaubt ist.
  • Umhybridisierung dieser beiden p-Orbitale zu sp3-Hybridorbitalen.
  • Ausbildung einer neuen σ-Bindung zwischen C5 und C12.
  • Umhybridisierung der verbleibenden Orbitale des 8 π-Elektronen-Systems zu den Molekülorbitalen des neuen 6 π-Elektronen-Systems (hier durch die Änderung der Vorzeichenfolge der Wellenfunktion der einzelnen Orbitallappen der jeweiligen HOMOs gezeigt).
Abb.4

Hier nun der gesamte Vorgang. Dabei ergibt sich aus der conrotatorischen Drehung und der trans-Konfiguration der Doppelbindungen in den Positionen 5 und 11 der Ausgangssubstanz die trans-Stellung der Alkyl-Substituenten an den C-Atomen 5 und 12 im Elektrocyclisierungsprodukt.

Prinzipiell sind vier Diastereomere des Produktes denkbar. Durch die oben gezeigte conrotatorische 8 π-Elektronen-Elektrocyclisierung kann nur ein Diastereomer entstehen. Allerdings ist nach den Woodward-Hoffmann-Regeln auch die conrotatorische Cyclisierung mit entgegengesetztem Drehsinn thermisch erlaubt. Dadurch entsteht das zweite Diastereomer mit trans-ständigen Alkyl-Substituenten. Dies geschieht in der Biosynthese auch, wird hier aber nicht extra gezeigt. Beide Diastereomere mit trans-ständigen Alkyl-Substituenten sind als Ausgangssubstanzen für die zweite Elektrocyclisierung auf dem Weg zur Endiandrinsäure B gleichermaßen geeignet. Die beiden Diastereomere mit cis-ständigen Alkyl-Substituenten werden nicht gebildet, da sie eine nach den Woodward-Hoffmann-Regeln thermisch nicht erlaubte disrotatorische 8 π-Elektronen-Elektrocyclisierung erfordern würden.

4.    Betrachten wir noch einmal die Umhybridisierung zum HOMO (Ψ3) im resultierenden konjugierten 6 π-Elektronen-System, dessen Vorzeichenverteilung der Wellenfunktion sich von der des HOMOs (Ψ4) des 8 π-Elektronen-Systems unterscheidet (zunächst wird die Vorzeichenverteilung des 6 π-Elektronensystems auf die im 8 π-Elektronensystem zurückgesetzt).

Abb.5
π-Moleküleorbitale eines konjugierten 6 π-Elektronen-Systems

5.    Nun wird das Molekül noch einmal so gedreht, dass die folgende 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung besser nachvollzogen werden kann. Die Orbitallappen der dabei überlappenden endständigen p-Orbitale des HOMOs (Ψ3) an den C-Atomen 6 und 11 werden wieder in grün (vorher rot) und gelb (vorher blau) hervorgehoben.

6.    Durch den Cyclooctatrien-Ring wird die für die Elektrocyclisierung erforderliche all-cisoide Konformation im konjugierten 6 π-Elektronen-System erzwungen, so dass die folgende 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung besonders leicht ablaufen kann. Diese ist nach den Woodward-Hoffmann-Regeln nun aber thermisch nur erlaubt, wenn sie disrotatorisch verläuft.

Die 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung ist ebenfalls eine konzertierte Reaktion, bei der mehrere Vorgänge parallel ablaufen, die schließlich zur Bildung des Bicyclo[4.2.0]-octan-Systems (Endiandrinsäure F) führt:

  • Disrotatorische (entgegengesetzter Drehsinn) Drehung der beiden endständigen p-Orbitale des HOMOs (Ψ3).
  • Umhybridisierung dieser beiden p-Orbitale zu sp3-Hybridorbitalen.
  • Ausbildung einer neuen σ-Bindung zwischen C6 und C11.
  • Umhybridisierung der verbleibenden Orbitale des 6 π-Elektronen-Systems zu den Molekülorbitalen des neuen 4 π-Elektronen-Systems.
Abb.6

Hier nun die zweite pericyclische Reaktion. Dabei ergibt sich aus der disrotatorischen Drehung und der cis-Konfiguration der Doppelbindungen in den Positionen 6 und 10 der Ausgangssubstanz die cis-Stellung der Alkyl-Substituenten an den C-Atomen 6 und 11 im Elektrocyclisierungsprodukt (Endiandrinsäure F).

Die Seitenkette an C12 enthält ein weiteres konjugiertes 4 π-Elektronen-System, das bisher in der thermodynamisch stabileren transoiden Konformation dargestellt wurde. Dieses kann aber relativ leicht in die cisoide Konformation umgewandelt werden, die für die folgende dritte pericyclische Reaktion notwendig ist. Diese Umwandlung ist in der obigen zweiten Elektrocyclisierung mit gezeigt (ohne dass sie gleichzeitig ablaufen müsste(!)).

Abb.7

Prinzipiell sind wieder vier Diastereomere des Produktes denkbar, von denen die beiden mit den trans-ständigen Alkyl-Substituenten an C6 und C11 allerdings wegen des bicyclischen Aufbaus des Produktes mit einem viergliedrigen Ring aus sterischen Gründen nicht gebildet werden können. Außerdem wäre deren Bildung nach den Woodward-Hoffmann-Regeln thermisch nicht erlaubt, da sie nur durch eine conrotatorische 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung entstehen könnten. Durch die hier gezeigte disrotatorische 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung kann wieder nur ein Diastereomer entstehen. Allerdings ist nach den Woodward-Hoffmann-Regeln auch hier die disrotatorische Cyclisierung mit entgegengesetztem Drehsinn thermisch erlaubt. Dadurch entsteht das zweite Diastereomer mit cis-ständigen Alkyl-Substituenten. Dies geschieht in der Biosynthese auch, wird hier aber nicht extra gezeigt, weil im dabei entstehenden Produkt (Endiandrinsäure G) die Seitenkette mit dem konjugierten 4 π-Elektronen-System nicht unter dem sechsgliedrigen Ring des Bicyclus positioniert ist und dann die abschließende Diels-Alder-Reaktion zur Endiandrinsäure B nicht ablaufen kann.

Zur Vollständigkeit sei erwähnt, dass die beiden diasteromeren Produkte der ersten 8 π-Elektronen-Elektrocyclisierung bei dieser zweiten 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung zum gleichen Ergebnis führen, einem Gemisch aus den Endiandrinsäuren F und G.

Im Folgenden soll nur die Endiandrinsäure F weiter betrachtet werden, weil nur diese zu Endiandrinsäure B abreagiert.

7.    In der Endiandrinsäure F kann die Seitenkette an C12 so unterhalb des sechsgliedrigen Rings des Bicyclo[4.2.0]-octan-Gerüstes positioniert werden, dass das HOMO des konjugierten Diens der Seitenkette mit einem Ethenabschnitt des LUMOs des Diens im sechsgliedrigen Ring in Wechselwirkung treten kann. Im Gegensatz zu den ersten beiden elektrocyclischen Reaktionen kommt es hier zur Wechselwirkung der Molekülorbitale zweier verschiedener, getrennter π-Elektronen-Systeme. Aus diesem Grunde müssen nun die HOMO - LUMO-Überlappungen betrachtet werden, um mögliche bindende Wechselwirkungen erkennen zu können.

Abb.8
π-Molekülorbitale eines konjugierten 4 π-Elektronen-Systems

Die 2D- und die 3D-Darstellung zeigen das LUMO (Ψ3) im sechsgliedrigen Ring und das HOMO (Ψ2) in der Seitenkette an C12.

Abb.9
HOMO-LUMO-Wechselwirkungen in Endiandrinsäure F

Nähert sich das Dien-System dem En-System von unten, kommt es zu einer suprafacialen bindenden Wechselwirkung der neu überlappenden p-Orbitale des HOMOs in der Seitenkette und des LUMOs im sechsgliedrigen Ring. Diese Diels-Alder-Reaktion verläuft nicht über den endo-Übergangszustand, weil es in diesem zu großen sterischen Abstoßungen zwischen der C12-Seitenkette und dem bereits bestehenden bicyclischen Gerüst kommt. Stattdessen wird das exo-Produkt gebildet.

8.    Betrachten wir die Diels-Alder-Reaktion zunächst im vertrauten Elektronenpaarformalismus:

Abb.10

Die Überlappung der p-Orbitale des LUMOs und des HOMOs führt zur gemeinsamen Umhybridisierung aller Valenzorbitale (p und sp2) der dazugehörigen C-Atome zu sp3-Hybridorbitalen und zur Ausbildung zweier neuer σ-Bindungen zwischen C9 und C17 sowie C10 und C14. Die eindeutige Stereochemie an den vier neuen asymmetrisch substituierten C-Atomen des Produktes (C9, C10, C14, C17) ist das Ergebnis der Doppelbindungskonfigurationen in den Edukten (trans in der Seitenkette und cis im sechsgliedrigen Ring) und der strengen Stereospezifität der Diels-Alder-Reaktion bezüglich dieser Konfigurationen sowie der oben beschriebenen hochselektiv beschrittenen Route über den exo-Übergangszustand. Für die Stereochemie spielt außerdem der intramolekulare Verlauf dieser Reaktion eine Rolle, der die Angriffsrichtung des Diens auf das Dienophil durch das bicyclische Gerüst vorbestimmt.

Hier nun die dreidimensionale Animation (rechts) der abschließenden Diels-Alder-Reaktion zur Endiandrinsäure B.

Abb.11

Von den ursprünglich zwei konjugierten 4 π-Elektronen-Systemen im sechsgliedrigen Ring und in der Seitenkette verbleiben nach der Diels-Alder-Reaktion zwei isolierte 2 π-Elektronen-Systeme.

9.    Als Endprodukt des konsekutiven Ablaufs einer conrotatorischen 8 π-Elektronen-Elektrocyclisierung, einer disrotatorischen 6 π-Elektronen-Elektrocyclisierung und einer intramolekularen [4 π + 2 π]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) wird aus dem ursprünglichen Edukt, der offenkettigen 17-Phenyl-heptadecan- 2E,5E,7Z,9Z,11E,14E,16E-heptaensäure, eine komplexe tetracyclische Verbindung gebildet.

Abb.12

Das Produkt Endiandrinsäure B.

1. – 9.    Zum Abschluss können Sie den gesamten Ablauf der Cyclisierungen in der Endiandrinsäure B - Biosynthese noch einmal in einem Durchlauf betrachten (etwa 60 sec, in Chime keine Unterbrechung möglich).

Literatur

  1. Bandaranayake, W.M., Banfield, J.E., Black, D.St.C., Fallon, G.D., Gatehouse, B.M., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 162.
  2. Bandaranayake, W.M., Banfield, J.E., Black, D.St.C., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 902.
  3. Bandaranayake, W.M., Banfield, J.E., Black, D.St.C., Fallon, G.D., Gatehouse, B.M., Aust. J. Chem. 1981, 34, 1655.
  4. Bandaranayake, W.M., Banfield, J.E., Black, D.St.C., Aust. J. Chem. 1982, 35, 557.
  5. Bandaranayake, W.M., Banfield, J.E., Black, D.St.C., Fallon, G.D., Gatehouse, B.M., Aust. J. Chem. 1982, 35, 567.
  6. Banfield, J.E., Black, D.St.C., Johns, S.R., Willing, R.I., Aust. J. Chem. 1982, 35, 2247.
  7. Nicolaou, K.C., Petasis, N.A., Zipkin, R.E., Uenishi, J., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5555.
  8. Nicolaou, K.C., Petasis, N.A., Uenishi, J., Zipkin, R.E., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5557.
  9. Nicolaou, K.C., Zipkin, R.E., Petasis, N.A., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5558.
  10. Nicolaou, K.C., Petasis, N.A., Zipkin, R.E., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5560.
  11. Nicolaou, K.C., Petasis, N.A., In Strategies and Tactics In Organic Synthesis, Lindberg, T., Ed., Academic Press: San Diego 1984, Vol. 1, 155.
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