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Toxikodynamik - Grundlagen toxischer Wirkungen

Die Rezeptortheorie

Die dosisabhängige Wirkung einer Substanz kann auf der Basis der Rezeptortheorie auch auf molekularem Niveau erklärt werden. Dabei wird zunächst angenommen, dass bei einem reversiblen Effekt die Substanz(S)-Rezeptor(R)-Bindung reversibel ist (zur Vereinfachung wird nur eine Bindungsstelle für S am Rezeptor postuliert). Dann folgt:

S+R k 2 k 1 SR

Für die Dissoziationskonstante des SR-Komplexes gilt:

k 1 k 2 =k D · S · ( R SR )
R ges =R+RS

oben eingesetzt, ergibt sich:

RS R ges = S k D +S

Der Effekt E soll proportional der RS-Konzentration sein, d. h. mit k 3 als Reaktionskonstante heißt das:

E=k 3 · RS und E=E max · ( RS R ges )

Dies lässt sich umformen zu:

E=E max · ( S k D +S )

Diese Gleichung ist analog zur Michaelis-Menten-Gleichung, die die Interaktion von Enzym und Substrat beschreibt.

Je mehr toxische Moleküle am Rezeptor binden, desto größer ist der toxische Effekt. Bei vollständiger Besetzung aller Rezeptoren ist der Maximaleffekt erreicht, eine Erhöhung der Stoffkonzentration bewirkt keine Steigerung des Effektes. Graphisch beschreibt die letzte Gleichung eine hyperbolische Dosis-Wirkungskurve, die allerdings nur für idealisierte Verhältnisse in vitro gilt, also zum Beispiel an Untersuchungen an einem isolierten Rezeptor oder an einem Organpräparat. In vivo ist zu berücksichtigen, dass ein Stoff zahlreiche Prozesse mit eigener Kinetik durchläuft (Aufnahme, Verteilung, Metabolismus), bevor den Rezeptor eines Organs zu erreicht. Diese Prozesse werden in der Toxikologie als Toxikokinetik zusammengefasst und können in vitro Bedingungen vernachlässigt werden. Für die Prozesse, die einer Rezeptor-Bindung folgen, wurde der Begriff der Toxikodynamik geprägt.

Die Probit-Analyse

Die Dosis-Wirkungsbeziehungen sind an einem Kollektiv von Versuchstieren mit diesem Rezeptorkonzept erheblich schwerer zu deuten. In einer Versuchstiergruppe reagieren einige Tiere schon bei geringen Dosen, andere reagieren erst bei hohen Dosen und viele Tiere sind weder besonders empfindlich noch besonders resistent. Die Wirkungen unterliegen in einer Population einer Häufigkeitsverteilung, die oft nicht symmetrisch im Sinne einer Gauß'schen Normalverteilung aussieht, sondern linksschräg verzerrt ist.

Eine logarithmische Transformation kann diese Verteilungen normalisieren. Nach logarithmischer Transformation erhält die Häufigkeitssummenverteilung den sigmoidalen Verlauf der kumulativen Dosis-Wirkungsbeziehung. Da die Ermittlung eines LD50 -Wertes aus dieser sigmoidalen Funktion schwierig ist, wird eine weitere Transformation der Abszissenwerte in Probit-Einheiten vorgenommen, was zu einer Linearisierung führt. Die Probit-Analyse ist ein lineares Regressionsverfahren, das sich besonders für experimentelles Datenmaterial eignet. Dabei wird aus den Datenpunkten eine Regressionsgerade bestimmt. Probit-Einheiten sind Einheiten auf der Basis der Standardabweichung σ einer Normalverteilung. Probits sind Vielfache der Standardabweichung. Bei Probit 5 (definitionsgemäß statt 0 auf 5 gesetzt) findet sich der Median (μ = 0) der Verteilung, zwischen Probit 4 und 6 liegen die Werte zwischen –1σ bis +1σ und so fort.

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