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Toxikodynamik - Grundlagen toxischer Wirkungen

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung im Experiment

Bei einer Dosis-Wirkungs-Beziehung werden unterschiedliche Konzentrationen eines Schadstoffs im Hinblick auf ihre Wirkung am Versuchstier experimentell getestet. Ziel dieses Experiments ist es, die gemessenen Effekte mit Hilfe rechnerischer Verfahren zu den jeweiligen getesteten Konzentrationen in Beziehung zu bringen. Daraus lässt sich dann die Konzentration errechnen, die einen definierten Effekt auslöst.

Bei einer halblogarithmischen Auftragung des Effektes gegen die Dosis erhält man im Idealfall eine sigmoide Kurve, die sich sowohl bei einer dosisabhängigen graduellen Wirkung eines Stoffes als auch bei Alles-oder Nichts-Effekten (z.B. LD50-Bestimmung an Versuchstiergruppen) ergibt.

Abb.1
Dosis-Wirkungs-Beziehung

In der Praxis wird eine solche Dosis-Wirkungs-Beziehung durch eine sigmoid verlaufende Kurve dargestellt, in der mit zunehmender Dosis ein Anstieg der beobachteten Effekte (Wirkung) auftritt und der minimal bzw. maximal erreichbare Effekt als untere bzw. obere Asymptote verläuft. Links lineare, rechts halblogarithmische Darstellung.

Dosis-Wirkungs-Beziehung und Rezeptortheorie

Der Kurvenverlauf der Dosis-Wirkungs-Beziehung entspricht dem Konzept eines Rezeptors und seiner Wechselwirkung mit einem Wirkstoff. Dieser Rezeptor kann dabei ein Enzym sein, das gehemmt wird, oder auch ein anderes Makromolekül (Protein, DNA) in der Zelle.

Die klassische Rezeptortheorie wurde etwa um 1900 entwickelt und postuliert, dass Makromoleküle spezielle Bindungsstellen besitzen, an die ein Wirkstoff spezifisch binden kann. Viele toxische Profile lassen sich auch so deuten, wie z.B.

  • Hämoglobin, an das Kohlenmonoxid mit höherer Affinität als Sauerstoff bindet, so dass im Gewebe bei Kohlenmonoxid-Vergiftung ein Sauerstoff-Mangel entsteht,
  • Cytochrom a3 als mitochondriale Bindungsstelle des Cyanid-Ions, wodurch bei einer Cyanid-Vergiftung der Elektronentransfer in der mitochondrialen Atmungskette blockiert wird,
  • die Wirkung von Peroxisomen-Proliferatoren am peroxisome proliferator activated receptor (PPAR),
  • die Hemmung der Acetylcholin-Esterase durch Pestizide vom Organophosphattyp (E 605) und
  • die Wirkung von Xenoestrogenen wie DDT, die durch Bindung an Estrogen-Rezeptoren die Wirkung endogener Hormone imitieren können.

Häufig lassen sich aber die verschiedenen Wirkungen eines toxischen Stoffes nicht vollständig durch Rezeptorwechselwirkungen verstehen, zumal die Rezeptoren oft auch nicht bekannt sind. Ein Beispiel dazu: Tetrachlorkohlenstoff verursacht durch Lipidoxidation Schäden an den Zellmembranen von Leberzellen, als Folge lysieren die Zellen. Während dieser Effekt am Rezeptor "Membranlipid" in Einklang mit der Rezeptortheorie gesehen werden kann, sind die Folgeprozesse nicht mit der Theorie vereinbar. In diesem Zusammenhang sollte der Begriff "Rezeptor" als ein Zellmolekül, mit dem ein Stoff unspezifisch reagiert, eher vermieden werden.

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