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Toxikodynamik - Grundlagen toxischer Wirkungen

Dosis und Wirkung

Die Giftigkeit eines Stoffes muss irgendwie quantifiziert werden, um diese mit anderen Stoffen vergleichen zu können. Dosis-Wirkungsbeziehungen beschreiben quantitativ den Zusammenhang zwischen aufgenommener Dosis eines Stoffes und dem Ausmaß seiner Wirkung. Für diese Experimente wird bei einem Versuchsorganismus die Substanzdosis stufenweise erhöht und eine bestimmte Reaktion gemessen.

Es gibt Effekte, deren Ausmaß sich konzentrationsabhängig bis zu einem Maximalwert verändert, so z.B. eine Blutdrucksenkung oder -steigerung, die Wachstumsrate, der Blutglucosespiegel, die Organmasse oder Enzymaktivitäten im Blut. Wenn man die Dosisabhängigkeit des toxischen Effektes einer chemischen Substanz untersuchen möchte, sind allerdings vor Versuchsbeginn eine Reihe von Fragen zu beantworten.

  1. Auch Verunreinigungen, die in einer Substanz enthalten sind, können für den toxischen Effekt dieser Substanz verantwortlich sein. Liegt die Substanz, deren toxische Eigenschaften man untersuchen will, in hochreiner Form vor?
  2. Substanzen können dosisabhängig in der Regel mehr als eine toxische Reaktion zeigen. Welcher Effekt, d.h. welche biochemische, physiologische oder pathologische Veränderung, soll im Versuchstier gemessen werden? Was ist der so genannte toxische Endpunkt?
  3. Wieviel Tiere müssen getestet werden, ein Tier oder eine Versuchstiergruppe?

Die Wahl des geeigneten Testorganismus

Für die Aufnahme von Dosis-Wirkungs-Beziehungen ist die Wahl des Testorganismus sehr wichtig. An einem einzelnen Versuchstier kann eine Dosis-Wirkungsbeziehung nur dann aufgenommen werden, wenn der Effekt voll reversibel ist, also nach Abklingen des Wirkstoffs am Wirkort der Ausgangszustand wieder eintritt. Nur dann kann der Versuch bei einer anderen Dosierung fortgesetzt werden. Aber der Effekt toxischer Substanzen ist selten ohne Spätfolgen für das Tier, und selbst wenn keine Spätfolgen offensichtlich werden, kann das Tier durch die vorangegangenen Versuche so weit geschädigt sein, dass die Reaktion anders ausfällt als bei einem Tier, das noch nie mit dieser Substanz Kontakt hatte.

Ein weiterer wichtiger Faktor sind Homöostase-Mechanismen, die den Einfluss einer toxischen Substanz auf den Testorganismus zu einem gewissen Grad kompensieren können. Erst bei Überschreiten einer individuellen und oft nur schwer bestimmbaren Schwellendosis treten messbare Veränderungen auf. Wie sich geringere Konzentrationen auswirken, lässt sich nicht bestimmten.

Zur toxikologische Bewertung eines Stoffes werden deshalb Dosis-Wirkungs-Beziehungen an Gruppen von Versuchstieren ermittelt. Dabei wird ein möglichst einfach zu bestimmender Endpunkt (Tod, Tumor, Leberschädigung, Anästhesie) gewählt und gezählt, wie viele Tiere in Abhängigkeit von der applizierten Dosis betroffen sind (Ja/Nein-Effekt). An einem Einzeltier lässt sich die Dosisabhängigkeit eines Ja/Nein-Effektes nicht feststellen.

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