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Toxikodynamik - Grundlagen toxischer Wirkungen

Wie wird die Toxizität einer Substanz bestimmt?

Die mittlere letale Dosis (LD50)

Bei der toxikologischen Bewertung eines Stoffes geht es darum, die Giftigkeit eines Stoffes quantifizierbar und so auch mit anderen Stoffen vergleichbar zu machen. Dabei wird beobachtet, ob nach dem Verabreichung eines Stoffes in einer Gruppe von Versuchstieren ein bestimmtes Ereignis (Tod, Tumor, Leberschädigung etc.) eintritt oder nicht, und wie viele Versuchstiere in Abhängigkeit von der applizierten Dosis und auch der Art der Applikation, also z.B. dermal oder oral, betroffen sind. Toxizitätstests zur statistischen Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD50) aus Dosis-Wirkungsbeziehungen ist eine der ersten behördlich vorgeschriebenen Prüfungen auf die toxischen Eigenschaften eines neuen Medikaments oder Wirkstoffs. Dieser Wert dient auch als erster Anhaltpunkt für die Wahl der Dosierungen für die subchronischen und chronischen Toxizitätsprüfungen.

In der Praxis erhält eine Gruppe von Versuchstieren eine auf das Körpergewicht bezogene Menge einer Substanz bzw. eines Giftstoffes. Die Menge Gift, die dazu führt, dass die Hälfte der Versuchstiere stirbt, wird dann als LD50-Wert bezeichnet. Sie wird beispielsweise angegeben in mg Giftstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres.

Beispiel

LD50 (Ratte) = 200 mg/kg. Dies bedeutet, dass für Ratten, die 500 Gramm schwer sind und denen 100 mg Giftstoff verabreicht werden, ein Todesrisiko von 50 % besteht.

Bei flüchtigen bzw. eingeatmeten Stoffen lässt sich die absolute Menge, die ein Versuchstier aufgenommen hat, nur schwer ermitteln. In solchen Fällen gibt man entsprechend die letale Konzentration (LC50) an und die Zeit, in der die Tiere dem Stoff ausgesetzt waren: LC50 (Ratte) = 1 mg/4 h bedeutet, dass ein Stoff, von dem sich ein Milligramm in einem Liter Luft befindet, bei 50 % der Ratten den Tod bewirkt, wenn er über 4 Stunden eingeatmet wird.

Einige wichtige toxikologische Definitionen in der Übersicht:

  • LD50 (LD = lethal dosis) ist die Wirkstoffdosis, bei der 50 % der Versuchsorganismen innerhalb eines bestimmten Zeitraumes sterben.
  • LC50 (LC = lethal concentration) ist die Wirkstoffkonzentration, bei der 50 % der Versuchsorganismen innerhalb eines bestimmten Zeitraumes sterben.
  • EC50 (EC = effecticve concentration) ist die Dosis, die bei 50 % der Versuchsorganismen eine andere definierte Wirkung als den Tod auslöst.
  • LOAEL: der lowest observed adverse effect level ist die niedrigste Dosis eines verabreichten Stoffes, bei der im Tierexperiment noch gesundheitsschädlichen Schäden beobachtet werden.
  • NOAEL: der no observed adverse effect level ist die höchste Dosis eines Stoffes, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren oder messbaren Wirkungen hinterlässt.
  • ADI: der acceptable daily intake ist die maximal tolerierbare Aufnahme eines Stoffes mit der Nahrung pro Tag. Gebräuchliche deutschsprachige Entsprechungen sind die erlaubte Tagesdosis (ETD) bzw. die duldbare tägliche Aufnahmemenge (DTA).

Kritische Anmerkungen zum LD50-Wert

Die Validität des LD50-Werts wird heute oft in Frage gestellt. Dieser Wert bezieht sich auf einen bestimmten Tierstamm unter definierten Haltungs- und Versuchsbedingungen. Das bedeutet, dass die Reproduzierbarkeit oft schlecht ist und der Wert sich nur bedingt durch Extrapolieren der Daten auf eine andere Spezies oder den Menschen übertragen lässt. Die Beobachtung der letalen Eigenschaft einer Substanz erlaubt zudem keine Aussage über mögliche chronische Wirkungen, die für den Menschen viel wichtiger sind.

Und nicht zuletzt sind es auch Tierschutzaspekte, die gegen die Bestimmung des LD50-Werts sprechen, da für diese Tests eine große Anzahl an Versuchstieren benötigt werden. Toxizitätstests werden daher heute mehr und mehr an Zellkulturen oder isolierten Geweben durchgeführt.

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