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Toxikokinetik - Aufnahme, Verteilung und Speicherung von Fremdstoffen

Verteilung und Verteilungsvolumen

Wenn ein Fremdstoff auf einem der beschriebenen Wegen in den Körper gelangt ist und den Blutstrom erreicht hat, folgt eine schnelle Verteilung im gesamten Gefäßsystem. Einige Minuten nach Eintritt in den Blutstrom hat sich der Stoff im gesamten Blutvolumen verteilt. Das so genannte Verteilungsvolumen beträgt ca. 6 Liter bei einem Erwachsenen, wenn der Stoff auch in die Erythrocyten eintritt, oder ca. 3 Liter, wenn er sich nur im Plasma verteilt. Der Übertritt eines Stoffes aus der Blutbahn ins Gewebe wird durch mehrere Faktoren determiniert:

  • von der Kapillarisierung und Durchblutung der Organe und Gewebe
  • von den Eigenschaften der Kapillarmembran in den Organen bzw. Geweben
  • von den physikochemischen Eigenschaften des Stoffes
  • von der Bindung an Plasma- und Gewebsproteine

All diese Faktoren zusammen bestimmen in komplexer Art und Weise Ort und zeitliche Aufenthaltswahrscheinlichkeit eines Stoffes in einem Organ bzw. Gewebe. Im Folgenden werden die einzelnen Punkte separat angesprochen.

Die Durchblutung verschiedener Organe variiert sehr stark.

Tab.1
Durchblutung verschiedener Organe beim Erwachsenen
OrganAnteil [%] KörpermasseAnteil [%] HerzminutenvolumenDurchblutung [mL/min/100 g]
Nieren0,520400
Leber2,82885
Gehirn21254
Lunge1,5100400
Herz0,5484
Magen-Darm2,82470
Haut1065
Skelettmuskel40235
Fettgewebe1852,1

Der Austritt einer Substanz aus den Kapillaren folgt dem durch den hydrostatischen Druckgradienten zwischen Blut und Gewebe ausgelösten Flüssigkeitstrom und dem kolloidosmotischen Druck des Plasmas. Dazu muss diese zunächst die Kapillaren durch die Kapillarwände verlassen. Bestimmend ist dafür neben der Molekülgröße die Lipophilie und die Affinität zu Blutplasmaproteinen. Je nach Lokalisation im Gefäßbett sind Kapillaren mehr oder minder gut durchlässig.

Leberkapillaren besitzen breite Lücken zwischen den Endothelzellen und lassen Blutplasma und damit auch große und Ladung tragende Moleküle unter dem hydrostatischen Druck durch.

Kapillaren sind "gefenstert" und können ebenfalls lipophile und hydrophile Moleküle bis zu einer Molmasse von 60 kDa passieren lassen. Auch Kapillaren in Haut und Muskulatur besitzen Lipidmembranen mit Poren, die sowohl für lipophile als auch für hydrophile Substanzen permeabel sind. Die Blutgefäße des Gehirns lassen nur lipophile Stoffe hindurch treten. Hier gibt es keine Poren (Blut-Hirn-Schranke)! Das Gehirn besitzt trotz einer guten Durchblutung eine deutliche geringere Permeabilität für Fremdstoffe als die anderen Organe des menschlichen Körpers. Dies ist zum einen in der besonderen Struktur der so genannten Blut-Hirn-Schranke begründet, die aus den sehr dichten Kapillaren und den auf diesen aufliegenden Astrocyten gebildet wird. Zum anderen ist der Proteingehalt des Zwischenzellvolumens im Gehirn viel geringer als in anderen Lokalisationen des Körpers. Beide anatomisch-biochemischen Merkmale des Gehirns bedingen eine verminderte Aufnahme oder Verteilung von Fremdsubstanzen im gesamten Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark). Permeabel sind lipophile Stoffe. Es gelten die gleichen Gesetzmäßigkeiten für die Passage wie in anderen Organen. Für wenige Stoffe, z.B. Methylquecksilber, gibt es Carrier-vermittelte Transportwege in das Gehirn.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern ist die Blut-Hirn-Schranke nicht voll entwickelt, was den Eintritt von Stoffen in das Gehirn erleichtert. Bei entzündlichen Erkrankungen des Gehirns (Hirnhautentzündung) ist die Schranke ebenfalls durchlässiger.

Der Embryo oder Fötus ist durch die Plazenta mit dem maternalen Organismus verbunden. Viele Fremdstoffe können die Plazenta durch Diffusion passieren. Lipophile Stoffe passieren auch hier leichter als hydrophile Stoffe. Es kann sich dann eine Gleichgewichtsverteilung zwischen maternalem und embryonalem/fetalem Blutkreislauf einstellen. Die Speicherung von Fremdstoffen im Ungeborenen kann auch erfolgen.

Faktoren, die die Verteilung eines Fremdstoffs im Organismus beeinflussen

  • Organdurchblutung
  • Kapillaraufbau
  • physikochemische Stoffeigenschaften
  • Proteinbindung
  • Gewebeaffinität

Für niedermolekulare Stoffe ist der Verteilungskoeffizient pOW die wichtigste Determinante der transkapillären Bewegung in das Gewebe. Gut lipidlösliche Stoffe passieren die Kapillaren sehr schnell. Sie reichern sich daher im Fett und in lipidreichen Geweben an. Beim normalen Menschen liegt der Anteil der Masse des Fettgewebes an der gesamten Körpermasse bei 15 bis 20 %, bei Übergewichtigen entsprechend höher. Die relative Verteilung eines lipophilen Fremdstoffes wird deshalb körpergewichtsabhängig unterschiedlich sein. Für solche Stoffe dient das Körperfett als Depot. Substanzen mit guter Wasserlöslichkeit können sich im gesamten Körperwasser verteilen. Das Gesamtvolumen des Körperwassers besteht aus den Volumina verschiedener Kompartimente des Körpers. Es gibt das Volumen der Gefäße, das Extrazellulärvolumen und das Intrazellulärvolumen.

Tab.2
Verteilungsvolumina des Körpers bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpermasse
KompartimentVolumen des Kompartiments in % KörpermasseVolumen [L]
Blutplasma (1)43
Zwischenzellvolumen (2)14-1810-13
Extrazellulärvolumen (1+2)18-2213-16
Intrazellulärvolumen35-4025-28
transzelluläre Flüssigkeit1-30,7-2
Gesamtflüssigkeitvolumen54-6439-46

Die angegebenen Werte sind keine konstanten Größen, sondern abhängig von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Krankheiten. Der relative Anteil des Extrazellulärvolumens ist bei Kleinkindern gegenüber Erwachsenen fast doppelt so hoch.

Aus den wässrigen Kompartimenten treten dann Stoffe in die verschiedenen Gewebe ein, wo sie metabolisiert werden können oder deponiert werden (Metalle wie Cadmium in Leber und Niere, Blei, Strontium sowie Fluoride im Knochen).

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