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Toxikokinetik - Aufnahme, Verteilung und Speicherung von Fremdstoffen

Stofftransport durch Membranen

Fremdstoffe müssen zahlreiche Zellen passieren, von ihrem Eintrittsort bis hin zum Wirkungsort. Gleiches gilt für Stoffe oder ihre Metabolite, wenn sie den Organismus verlassen.

Zellen sind von Plasmamembranen umgeben, so dass Chemikalien bestimmte physikochemische Eigenschaften besitzen müssen, um diese Membranen zu überwinden. Der Aufbau der Plasmamembranen aller Zellen ist sehr ähnlich. Die Membrandicke beträgt 7 bis 10 nm. Membranen bestehen aus einer Phospholipid-Doppelschicht mit ionischen polaren Gruppen (Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin), die dem wässrigen Milieu an der Innen- und Außenseite der Membran zugewandt sind. Die Fettsäureketten der Phospholipide bilden die innere nicht-polare, hydrophobe Region der Membran. Ihre Kettenlänge variiert von 12 bis 22 C-Atomen. Proteine sind den Membranen aufgelagert oder durchdringen diese in Form von Transportproteinen oder Poren mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,4 nm.

Die Poren ermöglichen kleineren Molekülen, wie Wasser und Harnstoff, trotz ihrer hydrophilen Eigenschaften die Membranen zu passieren. Transportproteine, so genannte Carrier, erlauben den selektiven Transport von niedermolekuaren Stoffen, die für den Zellstoffwechsel essentiell sind (z.B. Aminosäuren, Zucker und kleinere Ionen), durch die Plasmamembran oder die Membranen von Zellorganellen. Das Verhältnis von Protein zu Lipid variiert je nach Lokalisation der Zellen. Das Verhältnis von einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren und der Anteil an Cholesterol in der Membran bestimmt ihre quasi-fluide Struktur. Dies erlaubt integralen Membranproteinen sich in der Membran zu bewegen. Je höher der Anteil an ungesättigten Fettsäuren, desto fluider sind die Membranen (Fluid-Mosaik-Modell nach Singer).

Aufgrund der chemischen Beschaffenheit der Plasmamembranen (außen hydrophil, innen hydrophob) sind Fremdstoffe nur dann in der Lage diese zu passieren, wenn sie:

  1. lipidlöslich (lipophil) sind,
  2. keine Ladungen tragen,
  3. durch Proteinporen treten können,
  4. integrale Transportproteine nutzen können.

1. und 2. trifft nur für sehr wenige Stoffe zu.

Hinweis
Für viele Fremdstoffe gilt:
Um Zellmembranen des Körpers passieren zu können, müssen sie lipidlöslich sein. Ihre Transportrate korreliert mit der Lipidlöslichkeit, die durch den Hexan/Wasser- oder, heute üblicher, durch den n-Octanol/Wasser-(Verteilungs)Koeffizienten beschrieben wird.
Für anorganisch-ionische Verbindungen und für ionisierbare organische Verbindungen sind Zellmembranen gar nicht oder nur in geringem Maße permeabel. Einige Stoffe wie Carbonsäuren können in Abhängigkeit vom pH ihrer Umgebung ionisiert oder ungeladen vorliegen.
Fremdstoffe werden von Transportproteinen in die Zelle geschleust, wenn sie z.B. strukturelle Ähnlichkeit mit transportablen Biomolekülen oder Ionen besitzen.

Der relative Anteil einer Verbindung in ionisierter und nichtionisierter Molekülform hängt vom pKa des Stoffes und dem pH seiner Lösung ab. Das Ausmaß der Ionisation im Gleichgewicht wird durch die Henderson-Hasselbalch-Gleichung beschrieben:

pH = pK a + log ( ionisierte Form Säure ) schwache Säure

bzw.

pOH = pK b + log ( Base protonierte Form ) schwache Base

Weil die nicht-ionisierte, lipophile Form eines schwachen Elektrolyten leicht resorbierbar ist, können schwache organische Säuren aus einem sauren Körperkompartiment und schwache organische Basen aus einem alkalischen Kompartiment bevorzugt aufgenommen werden.

Beispiel

Schwache Säuren sollten bevorzugt aus dem Magen, wo sie bei einem pH 1-3 in nicht-ionisierter, lipophiler Form vorliegen, resorbiert werden. Basen, die in diesem pH-Millieu ionisiert sind, werden im Magen nicht resorbiert. Schwache Basen sollten folglich leichter aus dem Dünndarm (pH 6-8) in den Blutkreislauf aufgenommen werden, während schwache Säuren dort dissoziert vorliegen und Säureanionen nicht transportiert werden können. Soweit die Theorie.

Unter den realen physiologischen Verhältnissen zeigt sich allerdings, dass auch schwach saure Verbindungen aus einem alkalischen und schwache Basen aus einem sauren Kompartiment resorbierbar sind. Die Gleichgewichtseinstellung der Dissoziation auf der einen Membranseite wird durch den Abtransport der diffusiblen lipophilen Molekülspezies auf der anderen Seite durch den Blutstrom verhindert. Das Gleichgewicht verschiebt sich so immer wieder zugunsten der nicht-ionischen Molekülform, die resorbierbar ist.

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