zum Directory-modus

Stoffwechsel von Fremdstoffen

Enzyme des Phase-II-Metabolismus

Glucuronosyl-Tranferasen

Abb.1
Paracetamol

Die ubiquitär in Tieren, Pflanzen und Bakterien vorkommenden UDP1)-Glucuronosyl-Tranferasen (UGT) bilden eine große Superfamilie von Enzymen, die aktivierte Glucuronsäure (α-D-UDP-Glucuronsäure oder UDPGA) auf ein nucleophiles Substrat wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder SH-Gruppen übertragen. Durch diese Enzyme werden z.B. Medikamente wie Paracetamol, Phenylbutazon oder Thyroxin entgiftet, aber auch Steroidhomone, Gallensäuren oder fettlösliche Vitamine. Das Produkt aus dieser Reaktion ist fast immer biologisch inaktiv und wird schnell ausgeschieden. UGT-Enzyme kommen vorwiegend im endoplasmatischen Retikulum der Leber vor, finden sich aber auch in Darm-, Nieren-, Lungen- und Hautzellen. Kleinkinder haben nur geringe Konzentration an Glucuronosyl-Tranferasen und reagieren daher empfindlicher auf Paracetamol.

Die Glutathion-abhängigen Enzyme sind besonders wichtig für die Verstoffwechselung von Umweltgiften im Phase-II-Metabolismus. Menschen, bei denen die Enzymaktivität einer oder sogar mehrerer Gluthation-S-Transferasen genetisch bedingt fehlt oder reduziert ist, akkumulieren elektrophile Metaboliten aus dem Phase-I-Metabolismus in ihren Zellen. Bei diesen Personen treten häufig Multiorgan- oder Krebserkrankungen auf.

Die Nomenklatur der UGT entspricht der Nomenklatur der Cytochrom P450-Enzyme. UGT1A5 ist beispielsweise eine UGT aus der Genfamilie 1, Subfamilie A und das Isoenzym 5. Bisher sind 17 menschliche UGT-Enzyme identifiziert worden, die alle in die Genfamilien 1 und 2 fallen. Mutationen in der UGT1A1 verursachen das so genannte Meulengracht-Gilbert-Syndrom und das schon bei Säuglingen zum Tod führende Crigler-Najjar-Syndrom, beides Störungen im Bilirubin-Stoffwechsel, die zur Hyperbilirubinämie führen.

Glutathion-S-Transferasen

Abb.2
Glutathion

Glutathion-S-Transferasen (GST) sind zumeist cytosolische Enzyme, die in fast allen Geweben vorkommen. Sie konjugieren verschiedene elektrophile Substrate mit dem endogenen Tripeptid Glutathion. Oft werden die entstehenden Glutathion-Konjugate weiter enzymatisch verändert, indem der Glutamat-Anteil durch eine γ-Glutamyltranspeptidase und Glycin durch eine Aminopeptidease wieder abgespalten wird. Die Amino-Gruppe des verbleibenden Cysteins wird im letzten Schritt durch eine N-Acetylase acetyliert, so dass nun ein Mercaptursäure-Derivat entstanden ist. Für die löslichen GST sind beim Menschen sechs Familien beschrieben. Enzyme der π-Familie kommen dabei am häufigsten vor.

Typische Substrate dieser Enzyme sind u.a. auch die potenziell mutagenen Aflatoxin-B1-exo-8,9-epoxide, 1,2-Dichlor-4-nitrobenzol oder Benzo[a]pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid. Defekte in GST-Genen sind beim Menschen dementsprechend oft mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten verbunden, da solche potenziell mutagenen Metabolite dann akkumulieren können. Die Resistenz einiger Tumore gegen alkylierende Chemotherapeutika wie z.B. Cyclophosphamid oder Busulfan kann auf der gesteigerte Expression bestimmter GST-Enzyme beruhen, die diese Therapeutika schnell abbauen.

N-Acetyltransferasen

Die N-Acetyltransferasen (NATI und NATII) sind cytosolische Enzyme, die vor allem in der Leber vorkommen. Sie katalysieren die Übertragung des Acetyl-Restes vom Cofaktor Acetyl-CoA auf nucleophile Substrate. Damit sind diese Enzyme vor allem für die Entgiftung von aromatischen Aminen und Sulfonamiden von Bedeutung.

Typische Substrate sind p-Aminobenzoesäure oder p-Aminosalicylsäure (NATI) und Coffein, das Anti-Bluthochdruckmittel Hydralazin, das Tuberkulostatikum Isoniazid oder das Antiarrhythmikum Procainamid (NatII).

Sulfotransferasen

Abb.3
3'-Phospho-adenosin-5'-phosphosulfat (PAPS)

Sulfotransferasen (SulT) katalysieren die Übertragung einer Sulfonyl-Gruppe von 3’-Phospho-adenosin-5’-phosphosulfat (PAPS) auf nucleophile Substrate wie Phenole, Alkohole und Amine. Die Enzyme kommen in vielen Geweben vor, besonders im Cytosol von Leber- und Nierenzellen und im Gastrointestinaltrakt. Metabolisiert werden u.a. endogene Substrate wie die Androgene Androsteron und Testosteron oder Schilddrüsenhormone, aber auch Paracetamol oder Nitrophenol.

Methyltransferasen

Methyltransferasen katalysieren S-, O- oder N-Methylierungen. Daber werden die aktivierten Methyl-Reste in Form von S-Adenosyl-methionin auf nucleophile Substrate wie aliphatische oder aromatische Amine, Phenole, Catechine oder Thiole übertragen, so z.B. auch auf Nicotin oder N-Methylnicotinium. Methyltransferasen werden aufgrund der unterschiedlichen Substrate benannt, also z.B. Catechol-O-Methyltransferase (COMT), Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) oder Histamin-N-Methyltransferase.

Ein genetischer Defekt in der TPMT ist mit dem Auftreten einer oft lebensbedrohlichen Veränderung des Blutbildes (Pancytopenie) assoziiert, wenn die betroffenen Menschen Thiopurin-Medikamente wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zu sich nehmen.

1)UDP: Uridin-diphosphat
Seite 15 von 16