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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Flavinabhängige Monooxygenase

Neben den Cytochrom P450-Enzymsystemen gibt es noch andere mikrosomale Enzyme für die oxidative Biotransformationen von Fremdstoffen im Phase-I-Metabolismus wie die Flavin-abhängigen Monooxygenasen (FMO). Diese Enzyme mit breitem Substratspektrum sind vor allem für die Entgiftung von Arzneistoffen und anderen Xenobiotika (u.a. Ephedrin, Imipramin, Methamphetamin) relevant. Die FAD-haltige FMO ist kein Häm-Protein, ähnelt aber trotzdem den Cytochrom P450-Enzymen in vielerlei Hinsicht: beide sind membrangebundende Enzyme des endoplasmatischen Retikulums, und beide benötigen Sauerstoff und NADPH für ihre katalytische Reaktion. Oft können Fremdstoffe sowohl von Cytochrom P450 als auch von den FMOs umgesetzt werden. Die FMO hat allerdings ein kleineres Substratspektrum und kann im Gegensatz zum Cytochrom P450 keine C-H-Bindungen oxidieren.

Bisher wurden fünf Isoenzyme der Flavin-abhängigen Monooxygenase (FMO1 bis FMO5) beschrieben, die eine Genfamilie bilden. Diese Enzyme werden in verschiedenen Geweben gebildet. FMO3 und FMO5 kommen hauptsächlich in der Leber vor. Ein seltener genetischer Defekt der FMO3 ist für das so genannte fish odor-Syndrom verantwortlich. Diese Menschen können das nach Fisch riechende Trimethylamin, das aus der Nahrung stammt oder im Körper gebildet wird, nicht metabolisieren und geben es mit Atemluft und Schweiß in die Umgebung ab.

Abb.1
Trimethylamin-Oxidation durch die Flavin-abhängige Monooxygenase 3

Substrate Flavin-abhängiger Monooxygenasen

Die FMOs reagieren primär mit Verbindungen, die Schwefel, Stickstoff, Phosphor als Heteroatome enthalten. Aus tertiären Aminen werden N-Oxide gebildet, primäre und sekundäre Amine werden zu Hydroxylaminen oxidiert. Primäre Amine können auch zu Oximen und weiter zu Nitronen oxidiert werden, während aus Thiolen und Thioethern Sulfoxide entstehen können.

Tab.1
VerbindungsklasseBeispiel für Substrate
anorganische VerbindungenHS-, J-, IO-, CNS-
organische Stickstoff-VerbindungenN-Alkyl- und N,N-Dialkylarylamine
 Hydrazine
 primäre Amine
organische Schwefel-VerbindungenThiole und Thioether
organische Phosphor-VerbindungenPhosphine, Phosphonate
andere VerbindungenBoronsäuren, Selenide, Selenocarbamate
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