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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Cytochrom P450: Beispielreaktionen

Cytochrom P450-Enzyme katalysieren eine Vielzahl von Reaktionen.

Aromatische Hydroxylierung und Epoxidierung

Abb.1
Naphthalin

Aus aromatischen Verbindungen entstehen Phenole, Catechole und Chinone als Reaktionsprodukte. Als Intermediate entstehen Epoxide, die sich nichtenzymatisch umlagern können oder auch durch eine Epoxidhydrolase in 1,2-Diole überführt werden. Ein typisches Beispiel ist die Oxidation von Naphthalin zu 1-Naphthol. Bei dieser Reaktion entsteht auch Naphthalin-1,2-dihydrodiol als Nebenprodukt.

Ein gefährliches Reaktionsprodukt entsteht bei der Oxidation von Benzo[a]pyren. Benzo[a]pyren kommt im Steinkohleteer, aber auch in Tabakrauch, zu stark erhitzten Grillprodukten oder Schwarzgeräuchertem vor und kann Mutationen in den Zellen verursachen. Das eigentliche mutagene Agens ist hier ein Metabolit des Polycyclus, das 7,8-Diol-9,10-epoxid des Benzo[a]pyrens, das mit den Nucleobasen der DNA im Zellkern reagieren und Mutationen auslösen kann.

Abb.2
Benzo[a]pyren bildet mutagene Epoxide, die an DNA binden

Aliphatische Hydroxylierung

Abb.3
Phenylpropanole

Aliphatischen Verbindungen und Alkylseitenketten von Aromaten werden von P450-Enzymen in primäre und sekundäre Alkohole überführt; besonders die Alkylseitenketten von Aromaten werden sehr leicht oxidiert. Verschiedene P450-Isoenzyme oxidieren an unterschiedlichen C-Atomen einer aliphatischen Kette. So kann aus n-Propyl-benzol 3-Phenyl-propan-1-ol, 1-Phenyl-propan-2-ol (1-Methyl-2-phenyl-ethan-1-ol) und 1-Phenyl-propan-1-ol gebildet werden. Aus Cyclohexan entsteht Cyclohexanol und trans-Cyclohexan-1,2-diol. Auch Vinylchlorid oder Tolbutamid werden über eine aliphatische Hydroxylierung metabolisiert.

Heteroatom-Desalkylierungen

Abb.4
Coffein und andere Methylxanthine

Bei den durch Cytochrom P450 katalysierten Desalkylierungen werden Alkyl-Gruppen von Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atomen abgespalten. Der α-Kohlenstoff in Nachbarschaft zum Heteroatom wird oxidiert. Als Intermediate werden Hydroxyalkyl-Verbindungen gebildet, die oft instabil sind und unter Bildung von Aldehyden oder Ketonen zerfallen.

S-Alkyle werden seltener desalkyliert als N- und O-Alkyle. Ephedrin, Methadon oder Imipramim werden durch N-Desalkylierung; Codein und Phenacetin durch O-Desalkylierung entgiftet. Coffein (1,3,7-Trimethyl-xanthin) wird durch eine Desalkylierungsreaktion in Theophyllin (1,3-Dimethyl-xanthin) überführt.

Heteroatom-Oxidation

Neben C-Atomen können P450-Enzymsysteme auch S- und N-Atome oxidieren. Aus stickstoffhaltigen Verbindungen entstehen so stabile N-Oxide. Anilin und β-Naphthylamin werden so metabolisiert. Das potente Cancerogen N-Acetylaminofluoren wird im Verlauf einer Oxidation durch CYP1A2 zu einem sehr reaktiven N-Hydroxy-2-acetylaminofluoren umgewandelt, das nach Abspaltung der Hydroxy-Gruppe als Elektrophil mit der DNA reagieren kann. Thioether (Sulfide) werden durch Monooxygenasen zu Sulfoxiden oxidiert, die zu Sulfonen oxidiert werden können.

Abb.5
Enzymatische Oxidation vom Sulfid zum Sulfon

Oxidative Desaminierung, Desulfurierung und Dehalogenierung

Primäre Amine können unter Freisetzung von Ammoniak und der Bildung eines Aldehyds oder Ketons desaminiert werden. Als Intermediat bildet sich bei primären Aminen ein instabiles Halbaminal, bei sekundären Aminen kann intermediär auch ein Hydroxylamin-Derivat (R1NH(OH)R2) entstehen. Desaminiert werden beispielsweise Amphetamin ("Speed"), Ephedrin (Arzneimittel, aber auch Partydroge und Appetitzügler) oder das halluzinogene Alkaloid Mescalin.

Abb.6
Enzymatische Oxidation eines primären Amins zum Aldehyd

Reduktionsreaktionen unter Sauerstoff-armen Bedingungen

Cytochrom P450-Enzyme sind zwar eigentlich Oxidasen, können unter experimentellen anaeroben Bedingungen auch Nitro-Reduktionen (Nitro-Derivate bis zu Amino-Derivaten), Diazo-Reduktionen (Bildung der Amine), Arenoxid-Reduktionen und reduktive Dehalogenierungen (Bildung von Halogenidanionen) katalysieren. Ob diese Reaktionen in vivo bei der Biotransformation der genannten Verbindungsklassen eine Rolle spielen, ist nicht vollständig aufgeklärt. Bekannt ist aber die so genannte Halothan-Hepatitis, die ebenfalls auf einer Reduktionsreaktion beruht. Halothan ist ein Narkosemittel, das zu einem großen Teil in der Leber von Enzymen der CYP2B-Subsfamilie verstoffwechselt wird und heute aufgrund seiner zellschädigenden Eingeschaften kaum noch in Gebrauch ist. Aus der reduktiven Dehalogenierung von Halothan in den Sauerstoff-armen inneren Bereichen der Leber entstehen Radikale, die mit Lipiden, Proteinen und der DNA reagieren und die Zellen so schädigen können.

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