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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Cytochrom P450

Hinweis
Der Nachweis eines CO-bindenden Pigmentes in Lebermikrosomen wurde unabhängig von Garfinkel und Klingenberg 1958 entdeckt und erhielt später den Namen Cytochrom P450. Diese Bezeichnung ist historisch bedingt und leitet sich von der Lichtabsorption des Kohlenmonoxid-Komplexes des Cytochroms in der reduzierten Form (Fe2+) ab, der im UV-Licht bei 450 nm ein Absorptionsmaximum zeigt.
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Abb.1

Mikrosomaler Cytochrom P450 2C5-Komplex mit dem Arzneimittel Diclophenac und Sulfat-Ionen (alle Liganden und die Häm-Gruppe in blau). PDB-Code: 1NR6 Zugang zur PubMed-Datenbank

Cytochrom P450-Enzyme sind die wichtigsten Enzyme des Phase-I-Metabolismus zur Entgiftung von Fremdstoffen. Diese Enzyme mit molekularen Massen zwischen 44 und 55 kDa gehören zu einer großen Gruppe von Häm-Proteinen, die Eisen-Protoporphyrin IX als prosthetische Gruppe enthalten. Cytochrom P450 kommt ubiquitär in Bakterien, Pflanzen und Tieren vor und ist in der Phospholipidmatrix des endoplasmatischen Retikulums eukaryontischer Zellen lokalisiert.

Im Säugerorganismus besitzt die Leber den höchsten Cytochrom P450-Gehalt und damit auch die höchste Aktivität an P450. P450-katalysierte Oxidationen werden aber auch in anderen wichtigen Eintrittspforten für Fremdstoffe wie z.B. der Haut, der Lunge, dem Magen-Darm-Trakt und in vielen anderen Geweben nachgewiesen. Typisch für die gesamte Enzymklasse ist die geringe Umsatzgeschwindigkeit für Fremdstoffe, die jedoch durch hohe Enzymkonzentrationen in den metabolisierenden Geweben, vor allem in der Leber, kompensiert wird.

Das Cytochrom P450-Enzymsystem besteht neben dem Cytochrom P450 noch aus der NADPH-abhängigen Cytochrom P450-Reduktase, einem Flavoprotein mit einem Flavin-Adenin-Dinucleotid (FAD) und einem Flavin-Mononucleotid (FMN) als Cofaktor. Das Enzym mit einer molekularen Masse von 78 kDa katalysiert den sepraten Transfer von zwei Elektronen im Verlauf des Reaktionszyklus. Für die Aktivität der Cytochrom P450-Enzyme sind zudem Phospholipide notwendig - dieses zeigt bereits, dass diese Enzyme in der Phospholipid-haltigen Membran lokalisiert sind.

Weitere Informationen zu P450-Enzymen: drnelson.uthsc.edu.

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