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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Phase-I-Metabolismus

Definition
Phase-I-Reaktionen führen funktionale Gruppen in das lipophile Fremdstoffmolekül ein oder verändern allgemein das Molekül enzymatisch in einer Art und Weise, dass die Wasserlöslichkeit steigt.

Typische Phase-I-Reaktionen sind z.B. mikrosomale Monooxygenierungen, cytosolische und mitochondriale Oxidationsreaktionen, Reduktionen, Epoxidhydroxylierungen und Hydrolysen. All diese Reaktionen führen eine polare Gruppe in das Fremdstoffmolekül ein. Acetylsalicylsäure (Aspirin) wird beispielsweise über eine hydrolytische Spaltung entgiftet, während die Catechyl-O-Methyl-Transferase Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin methyliert.

Die wichtigsten Phase-I-Enzyme gehören alle zur großen Gruppe der Cytochrom P450-Monooxygenasen. Monooxygenasen, die auch als mischfunktionelle Oxidasen bezeichnet werden, fügen ein Sauerstoff-Atom in das xenobiotische Substrat ein. Der Elektronendonor in dieser Reaktion ist NADPH, die ein Atom aus dem Sauerstoff-Molekül auf das Substrat übertragen, während das andere Atom zu Wasser reduziert wird:

RH+ O2+ NADPH+ H+ NADP++ ROH+ H2O

Arzneimittel-Metabolismus und Phase-I-Enzyme

Die wichtigsten Phase-I-Enzyme für den Abbau von Arzneimitteln beim Menschen gehören ebenfalls zur Familie der Cytochrom P450-Enzyme (CYP450), vor allem die CYP1A-, CYP2C-, CYP2D- und CYP3A-Familie. Die Abkürzung CYP steht für Cytochrom P450. Die dann folgende Zahlen- und Buchstabenkombination kennzeichnet die Cytochromfamilie und das jeweilige Isoenzym. CYP2C9 ist beispielsweise für die Entgiftung des Schmerz- und Entzündungshemmers Diclofenac verantwortlich, CYP2C19 metabolisiert das Psychopharmakon und Schlafmittel Diazepam und das Magenmittel Opremazol. Mitunter wird die Wirksubstanz erst durch den Phase-I-Metabolismus selbst freigesetzt; die analgetische Wirkung von Codein beruht auf der Umsetzung von Codein zu Morphin (Spaltung des Methylethers) durch das CYP2D6-Enzymsystem in der Leber.

Neben den CYP-Enzmyen existieren noch eine Reihe anderer Phase-I-Enzyme, die für den Arzneimittelmetabolismus von Bedeutung sind, wie beispielsweise die Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH), die Alkohol-Dehydrogenase (ADH), die Dihydropyridin-Dehydrogenase (DPD) oder die NADPH-Quinon-Oxidoreduktase (NQO1).

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