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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Esterasen und Epoxid-Hydrolasen im Phase-I-Metabolismus

Esterasen

Im endoplasmatischen Retikulum der Leber sind eine Reihe von Enzymen lokalisiert, die Ester, Epoxide und Amide hydrolysieren. Diese Hydrolasen mit breiter Substratspezifität wurden im Blutplasma, in der Leber, in der Darmwand, in der Niere und im Nervengewebe nachgewiesen. Eines dieser Enzyme ist die Pseudocholin-Esterase (auch Butyrylcholin-Esterase genannt), die außer in der Leber auch noch im Blutplasma zu finden ist. Dieses im Gegensatz zur Acetylcholin-Esterase relativ unspezifische Enzym metabolisiert im Plasma neben Acetylcholin u.a. auch das Lokalanästhetikum Novocain (Procain) und das Schmerzmittel Aspirin (Acetylsalicylsäure).

Die heterogene Gruppe der Esterasen wird oft in A- und B-Esterasen eingeteilt; A-Esterasen hydrolysieren Organophosphate wie z.B. E605, während B-Esterasen wie die Pseudocholin-Esterase von Organophosphaten gehemmt werden.

Epoxid-Hydrolasen

Epoxid-Hydrolasen katalysieren die trans-Addition von Wasser an Epoxide von Alkenen oder Arenen. Die Reaktion, die diese Enzyme katalysieren, ist eigentlich eine Hydratisierung und keine Hydrolyse, da das Molekül nach dem Einbau von Wasser nicht gespalten wird.

Diese Enzyme können cytosolisch oder mikrosomal vorliegen, wobei die mikrosomale Epoxid-Hydrolase der Leber vorwiegend im Komplex mit Cytochrom P450 zu finden ist. Die Nähe dieser beiden Enzyme ist sinnvoll, denn Epoxide, die bei der Cytochrom P450-katalysierten Oxidation von aliphatischen Alkenen und aromatischen Kohlenwasserstoffen entstehen, werden so schnell und effektiv inaktiviert, bevor diese die Zelle schädigen könnten. Benzo[a]pyren wird beispielsweise vom Cytochrom P450 in ein 7,8-Diol-9,10-Epoxid überführt, ein sehr reaktives Intermediat mit hochgespanntem Oxiranring. Dieses Epoxid kann mit den Basen der DNA reagieren und ist daher potenziell mutagen, während die nicht-nucleophilen Diole aus der Epoxid-Hydrolase-Reaktion weniger reaktiv sind.

Abb.1
Bildung des Benzo[a]pyren-Epoxids und Addition an die DNA

Weitere Substrate für die Epoxid-Hydrolasen sind im Phase-I-Stoffwechsel gebildete Epoxide von Arzneimitteln wie z.B. Carbamazepin-epoxid.

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