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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Die Cytochrom P450-Enzymfamilie

Die enorme Variationsbreite der Cytochrom P450-Enzymfamilie ist der Grund für die große Vielfalt der katalysierten Reaktionen und für die breite Palette an Substraten - mittlerweile sind ca. 60 verschiedene Reaktionstypen bekannt. Ein Substrat kann durch verschiedene Isoenzyme zu ganz unterschiedlichen Produkten umgesetzt werden; manche Isoenzyme können ein Substrat auch in mehr als ein Produkt umwandeln.

Bisher sind mehr als 500 verschiedene Cytochrom P450-Enzyme (abgekürzt mit CYP) identifiziert worden, davon allein 50 Isoenzyme beim Menschen mit CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und vor allem CYP3A4 mit dem breitesten Substratspektrum als wichtigste Vertreter. Man nimmt an, dass sich die Gene aus einem gemeinsamen Vorläufergen herleiten, das vor ca. 3 bis 3,5 Milliarden Jahren entstanden sein soll. Diese Isoenzyme unterscheiden sich in vielen biochemischen Eigenschaften wie der gelelektrophoretischen Beweglichkeit, der molekularen Masse oder der Substratspezifität, benötigen aber alle die Cytochrom P450-Reduktase und Phospholipide wie z.B. Phosphatidylcholin für ihre Aktivität.

Je nach Zelle variiert auch das Isoenzymmuster. Durch die Aufnahme von bestimmten Fremdstoffen wird die Genexpression verschiedener Cytochrom P450-Gene selektiv erhöht (Enzyminduktion), so beispielsweise auch durch Stoffe im Tabakrauch. Die Folge ist eine verstärkte Biosyntheserate der jeweiligen P450-Isoenzyme und eine verstärkte Biotransformation des (induzierenden) Fremdstoffes. Dies kann bei der so beschleunigten Detoxifizierung einer toxischen Substanz vorteilhaft sein. Entstehen aber bei der Biotransformation reaktive Produkte, so sind die Folgen ungünstig, falls nicht ebenfalls gleichzeitig Phase-II-Enzyme induziert werden. Das spezifsche CYP-Isoenyzmmuster eines Menschen hat auch Auswirkungen auf die Wirkung von Arzneimitteln.

Einige Cytochrom P450-Reaktionen

Mit zunehmendem Alter des Menschen nimmt die Fähigkeit zum Abbau von Xenobiotika erheblich ab. Die Konzentration an P450-Enyzmen und auch die Enzymgeschwindigkeit bleibt zwar ein Leben lang mehr oder weniger konstant, aber da das Lebervolumen und auch der Blutfluss durch die Leber mit dem Alter um etwa 30 % abnimmt, sinkt auch die Kapazität des Fremdstoff-Metabolismus.

Hinweis
Ein Beispiel zur Nomenklatur der Cytochrom P540-Enzyme: bei CYP2C5 nennt die erste Zahl die Familie (2), der Buchstabe die Unterfamilie (C) und die letzte Zahl das Isoenzym (5).
Die Aminosäure-Sequenzen der einzelnen Mitglieder einer Genfamilie besitzen 40 % oder weniger Ähnlichkeit mit denen einer anderen Genfamilie, innerhalb von Unterfamilien liegt die Ähnlichkeit über 55 %.
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