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Stoffwechsel von Fremdstoffen

Andere Phase-I-Enzyme: Nicht-mikrosomale Oxidationsreaktionen

Am Phase-I-Stoffwechsel sind auch eine ganze Reihe oxidativer Enzyme beteiligt. Viele dieser Enzyme fallen in die Gruppe der nicht-mikrosomalen Phase-I-Enzyme, da sie nicht im endoplasmatischen Retikulum, sondern frei in Cytoplasma vorkommen. Dazu zählen vor allem Alkohol-Dehydrogenasen, Aldehyd-Dehydrogenasen, Xanthin-Oxidasen und Amin-Oxidasen, die vorwiegend am Metabolismus endogener Substraten beteiligt sind. Die Flavin-abhängige Monooxygenase (FMO) ist allerdings ebenso wie Cytochrom P450 ein mikrosomales Protein.

Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen

Abb.1
Rotwein enthält Substrate für die ADH und die DAO

Die Alkohol-Dehydrogenasen (ADH) sind Enzyme, die vor allem im Cytosols von Leber-, Nieren- und Lungenzellen vorkommen. Diese dimeren Enzyme enhalten Zink im aktiven Zentrum und oxidieren reversibel NAD-abhängig primäre und sekundäre Alkohole zu Acetaldehyd und NADH. Acetaldehyd wird dann von der Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) weiter zu Acetat abgebaut. Unter dem allgemeinen Begriff "Alkohol" wird oft nur Ethanol (Ethylalkohol) verstanden, obwohl es auch eine große Zahl anderer Alkohole wie z.B. Methanol oder Ethylenglycol (HO-CH2-CH2-OH) gibt, die die ADH-Enzyme umsetzen können. Tertiäre Alkohole kann die ADH allerdings nicht oxidieren.

Der größte Teil des Ethanol-Abbaus findet in der Leber statt. Da sich die Isoenzyme der ADH und der ALDH im Hinblick auf ihre Abbaukinetik stark unterscheiden können, erklären sich auch individuelle Unterschiede im Bezug auf den Alkoholabbau und damit der Alkoholverträglichkeit beim Menschen (z.B. der no fun/high headache-Phänotyp).

Abb.2
Abbau von Ethanol über Acetaldehyd zu Essigsäure
© Wiley-VCH

Die Reaktionen werden von den Enzymen Alkohol-Dehydrogenase (ADH) und Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) katalysiert. Pro Mol Ethanol entstehen dabei 2 Mole NADH + H+. Als Endprodukt wird im menschlichen Körper keine freie Essigsäure gebildet, sondern das Acetat (CH3CO), gebunden an Coenzym A: das Acetyl-Coenzym A (AcCoA, "aktivierte Essigsäure").

Die Aldehyd-Dehydrogenasen zeichnen sich durch eine breite Substratspezifität aus und oxidieren aliphatische und aromatische Aldehyde, die in den meisten Fällen in die jeweilige Carbonsäure überführt werden.

Auch hier gibt es mehrere Isoenzyme, die z.B. im Cytoplasma (ALDH1, ALDH2) oder in Mitochondrien (ALDH3) lokalisiert sind. Bestimmte genetische Variaten der ALDH, die bei fast der Hälfte der asiatischen Bevölkerung vorkommen, sind für das so genannte Flush-Syndrom verantwortlich: Übelkeit nach Alkoholgenuss, Rötungen der Haut, Schweißausbrüche.

Xanthin-Oxidase und Amin-Oxidasen

Substrate mit Xanthin-Struktur werden im Phase-I-Metabolismus durch die Xanthin-Oxidase umgesetzt. Dazu zählen z.B. Coffein, Theophyllin und Theobromin ebenso wie die endogen produzierten Purine, die in die entsprechenden Harnsäure-Derivate umgesetzt werden.

Abb.3
Oxidation des Xanthins zur Harnsäure durch die Xanthin-Oxidase

Die biologische Rolle der sehr heterogenen Gruppe der Amin-Oxidasen liegt primär in dem oxidativen Abbau von biogenen Aminen wie Neurotransmittern.

  • Monoamin-Oxidasen (MAO) sind mitochondriale Flavoproteine, die in Leber, Niere, Darm und Gehirn nachgewiesen wurden und neben endogenen (Catecholamine und Serotonin) auch exogene Substrate aus der Nahrung oxidieren.
  • Diamin-Oxidasen (DAO) sind Kupfer-haltige Enzyme, die Pyridoxalphosphat als Coenzym benötigen und fast ausschließlich endogene Substrate (z.B. Histamin) oxidieren.
Abb.4
Oxidation eines primären Amins zum Aldehyd durch die Monoamin-Oxidase am Beispiel des Dopamins
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