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Tutorial MenueVitamin ALerneinheit 2 von 7

Vitamin A: Funktion im Organismus

Steuerung der Genexpression durch Retinsäure, bzw. Retinsäure-Rezeptoren

Die Retinsäure-Rezeptoren RAR und RXR

Die teratogene Wirkung von Vitamin A, aber auch seine essenziellen Funktionen werden zum größten Teil durch den Metabolismus zu aktiven Retinoiden vermittelt. Retinsäuren, Oxidationsprodukte des Vitamin-A-Alkohols, spielen dabei eine zentrale Rolle, da sie an die nukleären Transkriptionsfaktoren und Retinsäure-Rezeptoren RAR1) und RXR2) binden und die Expression bestimmter Gene beeinflussen können. RAR und RXR gehören - wie der Rezeptor für die Schilddrüsenhormone oder die Steroidhormone - zur Superfamilie der Kernrezeptoren und können sowohl als Homo- als auch als Heterodimere vorliegen. Vor allem die Heterodimerisierung ist wichtig, da RXR nicht nur für RAR, sondern auch für den Schilddrüsenhormon-Rezeptor und den Vitamin-D-Rezeptor als Partner zur Verfügung steht und dadurch ein erweitertes Wirkungsspektrum besitzt.

Bislang wurden drei Typen von RAR identifiziert: RARα, ~β und ~γ, die beide sowohl all-trans- als auch 9-cis-Retinsäure binden können. Von allen drei Rezeptoren gibt es mehrere Isoformen. Das Gen für RARα liegt auf Chromosom 17q21.1, das für RARβ auf 3p24 und das für RARγ auf 12q13. Die Sequenz der RAR kann in sechs Regionen (A-F) eingeteilt werden, von denen die Region C den höchsten Konservierungsgrad aufweist. Diese Region entspricht der DNA-Bindungsdomäne von Kernrezeptoren. Die Region E ist für die Bindung des Liganden zuständig und hat außerdem die Funktion eines Transkriptionsfaktors und stellt das Interface für Dimerisierung der Rezeptoren dar.

Die zweite Klasse der Kernrezeptoren für Retinsäure bilden die Retinoid-X-Rezeptoren (RXR). Diese können spezifisch 9-cis-Retinsäure binden. Auch hier gibt es drei verschiedene Typen RXRα, β und γ, die von eng verwandten Genen codiert werden. RXR enthalten keine F Region.

Abb.1
Interaktion von Retinsäure-Rezeptoren und RARE bei der Aktivierung von Genen

Retinsäure-Response-Elemente (RARE)

Diese Transkriptionsfaktoren, die u.a. durch die Bindung des Liganden Retinol, bzw. Retinsäure aktiviert werden, binden an Retinsäure-Response-Elemente (RARE3)) in bestimmten Promotorsequenzen. Das klassische RARE ist ein direkter Repeat mit 5bp Abstand (in der Regel als DR5 bezeichnet) des Motifs 5'-PuGTTCA. Auch Response-Elemente mit einem DR5 und dem Motif 5'-PuGGTCA können als RARE wirken. Dasselbe gilt für direkte 5'-PuGGTCA-Repeats mit 1bp (DR1) oder 2bp Abstand (DR2).

Die RAR- und RXR-Rezeptoren funktionieren vermutlich folgendermaßen: RA oder andere Retinoide gehen zuerst mit der ligandenbindenen Domäne E auf den Rezeptoren eine Bindung ein, wodurch sie Konformationänderungen auf dem Rezeptor verursachen können. Der aktivierte Rezeptor aktiviert oder unterdrückt die Transkription der Gene, die das RARE enthalten. Diesem transkriptionalen Ereignis folgt die Synthese der mRNAs und Proteine, die vermutlich wichtige biologische Funktionen wie Zellproliferation und Zelldifferenzierung besitzen. Die Vielfältigkeit der Heterodimere mit spezifischen transkriptionalen Eigenschaften (siehe oben) könnte die unterschiedliche Wirkungsweise der Retinoide erklären. Die Voraussetzung ist, dass die jeweilige Zelle RARs und RXR exprimiert.

Der Rezeptor/Ligand-Komplex kontrolliert die Expression mehrerer Gene, die an der frühen Embryogenese beteiligt sind (Differenzierung der Keimblätter, der Organogenese und der Formung der Gliedmaßen). Dabei wirken Coaktivatoren und -repressoren, darunter SWI/SNF, CBP/SRC-1/p300/CAF und TRAP/DRIP/ARC (Coaktivatoren), bzw. der Komplex SIN3/HDAC oder SMRT (Corepressoren). CBP und p300/CAF besitzen Histon-Acetylase-Aktivitäten und wirken damit der Chromatin-vermittelten Blockierung der Transkription entgegen. SIN3/HDAC zusammen mit SMRT oder NCoR besitzt Histon-Deacetylierungsaktivität und damit transkriptionshemmende Eigenschaften.

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