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Vitamin A: Hoffmann-La-Roche-Synthese

Acetylierung und Umlagerung

Abb.1

Das cis-C20-Diol unterscheidet sich immer noch wesentlich vom gewünschten Endprodukt. Es enthält zwei Doppelbindungen (11-12 und 13-14) mit (Z)-Konfiguration, die in die (E)-Konfiguration überführt werden müssen. Die OH-Gruppe in 10-Position muss entfernt, die 8-9-Doppelbindung in die 9-10-Position verschoben und in 7-8-Position eine Doppelbindung eingeführt werden. Letzteres entspricht formal einer 1,4-Eliminierung von Wasser in 7-10-Position.

Dass all dies in einem Schritt ablaufen soll ist schwer vorstellbar, aber dennnoch einfach zu realisieren. Ähnliche kaskadenförmig ablaufende Umlagerungen über zahlreiche kationische Zwischenstufen bis zum stabilsten (vollständig durchkonjugierten) Kation sind bekannt.

Zunächst muss man dafür sorgen, dass nur die OH-Gruppe in 10-Position protoniert wird und durch Wasserabspaltung das Kation in 10-Stellung gebildet wird. Dazu muss die endständige OH-Gruppe in 15-Stellung vor Protonierungen geschützt werden. Die Acetylschutzgruppe wird mithilfe von Acetanhydrid eingeführt. Die Reaktion ist bemerkenswert selektiv. Es wird keine Acetylierung der OH-Gruppe in 10-Stellung beobachtet, da die endständige, primäre Alkoholfunktion sterisch leichter zugänglich ist als der sekundäre Alkohol.

Zur Induzierung der Wasserabspaltung und der kationischen Umlagerungen wird das acetylgeschützte cis-C20-Diol mit wenig Iod in Petrolether bei 80 - 100 °C gekocht. Es sind zahlreiche kationische Zwischenstufen denkbar. Im obigen Formelschema ist nur einer von vielen möglichen Mechanismen gezeigt. Die treibende Kraft der Reaktion ist die Bildung eines stabilen, völlig durchkonjugierten, all-trans-konfigurierten Kations. Nach Abspaltung eines Protons in 7-Stellung entsteht das Vitamin-A-Acetat mit einer Kette von 5 konjugierten Doppelbindungen. Die Ausbeute beträgt etwa 40 %. Um das kristalline Vitamin-A-Acetat zu erhalten, wird das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.

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