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Tutorial MenueStrukturvorhersagen bei ProteinenLerneinheit 1 von 3

Homologie-Modellieren von Proteinen

Das Homologie-Modelling von Proteinen

Definition
Der Begriff "Homologie" ist im biologischen Kontext streng definiert und bezeichnet eine Ähnlichkeit von Struktur, Physiologie oder Entwicklung, die auf der evolutionsbiologischen Verwandtschaft von Organismen beruht.

Sind zwei Proteine homolog, impliziert dieses, dass die Proteine einen gemeinsamen Vorfahren haben (der allerdings weit zurückliegen kann). Homologe Proteine lassen sich i.d.R. anhand einer statistisch signifikanten Anzahl identischer Aminosäuren identifizieren, wobei die Proteine nicht unbedingt die gleiche Funktion haben müssen (Homologie-Modelling). Häufig hat in der Entwicklung dieser Proteine ein Funktionswandel stattgefunden, der nicht auf den ersten Blick die Verwandtschaft dieser Proteine erkennen lässt.

Welche Eigenschaften muss eine geeignete Vergleichssequenz für das Homologie-Modelling haben?

Die Vergleichssequenzen und das unbekannte Protein müssen einen gewissen Grad an Homologie auf Aminosäureebene aufweisen, denn sonst können diese Sequenzen nicht miteinander verglichen werden. Homologievergleiche bieten zahlreiche Datenbanken, die u.a. Programme wie FASTA oder BLAST verwenden. Wenn die Sequenzen z.B. mindestens 30 % identische Aminosäuren, einen FASTA-Score von 10,0 Standardabweichung über dem Mittel der Zufallsverteilung (random score) oder im BLAST eine Poisson'sche Unwahrscheinlichkeit ("Poisson unlikelyhood probability") von weniger als 10 bis 5 aufweisen, sind sie für ein Homologie-Modelling geeignet. Sind diese Voraussetzungen gegeben, wird die Sequenz des unbekannten Proteins mit bis zu zehn Vergleichsproteinen zur weitest möglichen Deckung gebracht, um dann auf die 3D-Struktur des neuen Proteins zu schließen. In den meisten Fällen reichen diese (relativ ungenauen) Daten schon aus, um die geometrische Anordnung wichtiger Aminosäurereste vorherzusagen, die z.B. mutiert werden sollen, um dem Protein andere Eigenschaften zu geben.

Vergleichendes Modelling bei Proteinen mit geringerer Sequenzidentität

Für verwandte Proteine gilt, dass eine homologe Aminosäure-Sequenz auch mit einer ähnlichen 3D-Struktur korreliert. Häufig sind es aber nur bestimmte Domänen eines Proteins (z.B. das aktive Zentrum eines Enzyms), die sehr hohe Übereinstimmungen aufweisen, während der Rest des Proteins keine Verwandtschaft mehr erahnen lässt - und dementsprechend die Homologiesuche auf Aminosäureebene negativ ausfällt. Ein typisches Beispiel für diesen Fall ist die Familie der Hexokinasen, der Hsp70-Proteine und des Actins, deren Verwandtschaft miteinander man erst erkannte, nachdem die 3D-Strukturen aufgeklärt waren und auffallende Ähnlichkeiten zeigten (Struktur-Modelling).

Anleitungen zum Homologie-Modelling finden sich u.a. bei:

Literatur

Gane, P. J.; Dunwell, J. M.; Warwicker, J. (1998): Modeling based on the structure of vicilins predicts a histidine cluster in the active site of oxalate oxidase. In: J. Mol. Evol. . 46 , 488-493
Warwicker, J. (2000): Modeling a prion protein dimer: predictions for fibril formation. In: Biochem. Biophys. Res. Commun.. 278 , 646-652

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