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Tutorial MenueIntrazelluläre Botenstoffe/SignaltransduktionLerneinheit 1 von 4

Signaltransduktion

Proteinkinasen

Proteine können durch Phosphorylierung oder Dephosphorylierung aktiviert bzw. deaktiviert werden. Die Phosphat-Gruppen werden vom ATP auf die Aminosäuren Serin, Threonin und Tyrosin übertragen. Die dazu erforderlichen Enzyme sind die Proteinkinasen. Die wichtigste Gruppe der Proteinkinasen sind die Protein-Tyrosinkinasen.

Obwohl der Gehalt an tyrosinhaltigen Phosphoproteinen in der Zelle verschwindend gering (ca. 0,1 %) ist, spielen die Tyrosinkinasen, die die Phosphorylierung katalysieren, eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstumsprozessen. Die entsprechenden Transmembran-Rezeptoren haben deswegen die größte Bedeutung bei der Entstehung von Tumoren. Protein-Tyrosinkinasen teilt man in zwei Gruppen ein: solche, die sich ausschließlich im Cytoplasma befinden (SRC-, PI3-K und JAK-Familie) und dort mit Proteinen, die an der Zellmembran haften, reagieren, und Transmembran-Proteine, die die Funktion von Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität aufweisen. Der Rezeptor hat eine glycosylierte extrazelluläre Domäne, eine hydrophobe transmembrane Domäne, sowie die Tyrosinkinase-Domäne im Cytoplasma. Die Bindung von Liganden an den Rezeptor bewirkt eine Dimerisierung der Rezeptoren, die mit einer Konformationsänderung verbunden ist. Tyrosin-Reste im cytoplasmatischen Teil werden gleichzeitig autophosphoryliert. Diese liegen in charakteristischen Aminosäure-Sequenzmotiven vor. An den Tyrosinkinase-Rezeptor binden cytoplasmatische Proteine mit so genannten SH2-Domänen. Die onkogene Aktivierung führt zu einer Daueraktivität des Rezeptors in Abwesenheit von externen Liganden. Eine Überexpression von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren ist eine der Möglichkeiten der malignen Transformation einer Zelle. Dabei kann durch gleichzeitige Synthese von Liganden für die eigenen Rezeptoren die Tumorzelle ihr Wachstum autokrin stimulieren.

Wachstumsfaktoren beispielsweise enthalten extrazellulär eine bzw. mehrere Immunglobulin-ähnliche Domänen. So sind bei den PDGF-Rezeptor-Familie fünf Domänen vorhanden, die strukturelle Ähnlichkeit zu Immunglobulinen aufweisen. Die cytoplasmatische Kinase ist durch ein einfaches Aminosäureinsert zweigeteilt, wie er auch bei den anderen Rezeptoren dieser Art zu sehen ist. Trotz dieser Unterschiede der Rezeptor-Tyrosinkinasen gibt es Gemeinsamkeiten, was die Aktivierung interner Signalwege betrifft. Die häufig aktivierten Proteine sind die Phospholipase C, Phosphatidylinositol-3-Kinase, GTPase-aktivierendes Protein, SRC und die Raf-1-Kinase.

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