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Tutorial MenueIntrazelluläre Botenstoffe/SignaltransduktionLerneinheit 2 von 4

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Adenylat-Cyclase-Kaskade

Das cyclische AMP (cyclic AMP; cAMP) wurde 1957 als einer der ersten Botenstoffe der Zelle identifiziert. Einige Jahre später wurde entdeckt, dass die meisten der durch das cAMP vermittelten Signale durch die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) weitergeleitet werden.

Das inaktive Holoenzym der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA) besteht aus einem Dimer aus zwei regulatorischen Untereinheiten (R) und zwei monomeren katalytischen Untereinheiten (C). Durch die Bindung von jeweils zwei Molekülen cAMP an die beiden regulatorischen Untereinheiten wird die aktive katalytische Untereinheit freigesetzt. Die aktiven C-Untereinheiten können dann andere Proteine durch Phosphorylierung in ihren biologischen Eigenschaften verändern.

Die Konzentration des cAMP in der Zelle wird durch die Enzymfamilie der Adenylat-Cyclasen reguliert, die das cAMP als Antwort auf ein externes Signal herstellen, und durch die Phosphodiesterasen, die diesen Botenstoff wieder zerstören.

Ablauf

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Abb.1
Dimere Adenylat-Cyclase aus Mycobacterium tuberculosis

Kette A und C in magenta und gelb, Kette B in silber, Kette D in grau (PDB-Code: 1YBT)

Ein Ligand, z.B. ein Hormon wie Adrenalin, bindet an seinen Rezeptor auf der Außenseite der Zellmembran. Dies verändert die Konformation des Rezeptors so, dass er auf der Innenseite der Membran das Nucleotid-bindende G-Protein anlagern kann. Dieses tauscht das gebundene GDP1) gegen GTP2) aus. Das auf diese Art aktivierte G-Protein aktiviert seinerseits die Adenylat-Cyclase, und zwar so lange, bis GTP zu GDP hydrolysiert und ein Phosphat abgespalten wird. Der ganze Cyclus stellt eine Signalverstärkung dar, weil ein Hormon-Rezeptor-Komplex mehrere G-Proteine aktivieren kann, welche wiederum die Synthese von jeweils mehreren cAMP-Molekülen ermöglichen. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), welche durch Phosphorylierung die Aktivitäten einer Vielzahl von Enzymen und Regulatorproteinen verändert. Unter anderem wird der Transkriptionsfaktor CREB3) aktiviert, der wiederum die Transkription CRE4)-kontrollierter Gene induziert.

In der glatten Muskelzelle wird die Adenylat-Cyclase an der cytoplasmatischen Membranseite über PGE5)-Rezeptoren in der Plasmamembran stimuliert und wandelt daraufhin ATP in cAMP um. Durch die Wirkung von cAMP auf die Proteinkinase A werden in der Plasmamembran spannungsabhängige Calcium-Kanäle geöffnet, so dass Ca2+-Ionen aus der Zelle in den Extrazellulärraum ausgeschleust werden. Ferner bewirkt cAMP die Absonderung von Ca2+-Ionen in Zisternen des endoplasmatischen Retikulums. Über beide Mechanismen wird die intrazelluläre Ca2+-Konzentration so weit verringert, dass sich die Muskelzelle entspannt.

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