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Tutorial MenueIntrazelluläre Botenstoffe/SignaltransduktionLerneinheit 3 von 4

Calcium als Botenstoff

Calcium-bindende Proteine: Calmodulin und Calcitonin

Calmodulin

Calmodulin ist ein in allen eukaryontischen Zellen anzutreffendes Protein, dessen Aminosäure-Sequenz in der Evolution kaum verändert worden ist. Dieses Protein hat eine molekulare Masse von 17.000 Da und dient in fast allen eukaryotischen Zellen als Sensor für Calcium (Ca). Calmodulin hat vier Bindungsstellen für Calcium: in jeder EF-Hand ist Ca2+ an sechs Sauerstoff-Atome des Proteins und an ein Sauerstoff-Atom aus dem Wasser-Molekül gebunden.

Steigt der Ca-Spiegel auf über 500 nM an (z.B. durch Öffnung von Ca-Kanälen in der Plasmamembran), wird Calmodulin durch Bindung von drei oder vier Ca2+-Ionen aktiviert und kann dann eine Reihe von Enzymen aktivieren, zu denen u.a. die multifunktionelle Calmodulin-abhängige Proteinkinase-II (CaM-Kinase II) gehört. Diese Kinase phosphoryliert viele verschiedene Proteine und beeinflusst so den Energiestoffwechsel, die Ionenpermeabilität und die Synthese bzw. die Freisetzung von Neurotransmittern. Die Ca2+-ATPase-Pumpe der Plasmamembran wird ebenfalls durch Ca2+-Calmodulin aktiviert, so dass der intrazelluläre Ca-Spiegel wieder auf seinen Normalzustand fällt.

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Abb.1

Calmodulin des Menschen mit vier gebundenen Calcium-Ionen (PDB-Code: 1CLL)

Calmodulin erkennt positiv geladene, amphipathische α-Helices. Beide Domänen des Ca2+-Calmodulins weisen große hydrophobe Bereiche auf, die von negativen Regionen umgeben sind und komplementär zu den positiv geladenen amphiphilen α-Helices der Zielproteine sind. Die Verbindungshelix im Calmodulin-Molekül wirkt als flexible Brücke zwischen den beiden Lappen. Durch die Bewegung der beiden Domänen gegeneinander kann eine Vielfalt von Zielproteinen gebunden werden. Dabei nimmt das zunächst eher hantelförmige Calmodulin eine globuläre Form an, in der sich das Zielprotein in einem hydrophoben Kanal befindet und von vielen Seitenketten der beiden Lappen umgeben ist. Die Ca-freie Konformation des Calmodulins ist noch immer unbekannt.

Calcitonin

Calcitonin ist ein kleines Peptidhormon aus 32 Aminosäuren, das vorwiegend in der Schilddrüse, aber auch in Zellen der Nebenschilddrüse und der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und antagonistisch zum Parathormon wirkt. Calcitonin reguliert die Ca- und Phosphat-Konzentration im Blut, indem es den Ca-Abbau aus den Knochen hemmt und die Calcium-Aufnahme in die Knochen sowie die Ausscheidung von Calcium über den Urin fördert.

Die Calcitonin-Synthese und -Abgabe wird direkt durch die Ca-Konzentration im Blut reguliert: liegt viel Ca im Blut vor, wird viel Calcitonin gebildet; ist der Ca-Spiegel gering, sinkt auch die Calcitonin-Konzentration.

Calcitonin besteht aus zwei ähnlichen globulären Lappen, die durch eine lange α-Helix miteinander verbunden sind. Die Länge des Moleküls beträgt 6,5 nm. Jeder Lappen besitzt zwei EF-Hand-Strukturen, die 1,1 nm auseinander liegen.

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