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Strukturklasse-3-Rezeptoren

PDGF-Rezeptorfamilie: Die Kinase-Domäne

Die Tyrosinkinase-Domäne liegt auf der intrazellulären Seite und wird, im Gegensatz zu anderen Proteinkinasen, in dieser Familie durch eine eingeschobene Sequenz zweigeteilt. Dieser Sequenzabschnitt (KID = kinase insert domain) ist 65-97 Aminosäurereste lang und scheint für die Kinaseaktivität selbst nicht relevant zu sein. Er dient wohl über die Autophosphorylierung von enthaltenen Tyrosinen als Bindungsstelle für andere Proteine in der Signaltransduktion. Die hier gezeigte Struktur (PDB-Code 1VR2) stammt von einem Konstrukt, dem ein Großteil der KID entnommen wurde (so ließ es sich erst kristallisieren). Dies beeinflusste allerdings nicht die Kinaseaktivität oder die Autophosphorylierung anderer Tyrosine, so dass man davon ausgeht, dass die KID als Verbindungsstück der zwei Kinase-Domänen fungiert und ihre Entfernung deren Struktur weitgehend unbeeinflusst lässt. Durch die Kenntnis der Struktur erhofft man sich einen weiteren Schub in der Entwicklung von gezielten anti-angiogenetischen Therapeutika (Mittel, die die Gefäßneubildung u. damit das Tumor- und Metastasen-Wachstum hemmen).

Wie auch für andere Kinasen bekannt, ist die Struktur in zwei Bereiche gefaltet. Die Katalyse des Phosphotransfers findet in der Spalte dazwischen statt. Der N-terminale Bereich (gelb) besteht aus einem verdrehten β-Faltblatt und einer Helix. Der größere C-terminale Bereich (magenta) enthält zwei antiparallele β-Stränge an der Innenseite und sieben α-Helices.

Darüberhinaus gibt es mehrere Schleifenregionen, die eine wichtige Rolle spielen. Der catalytic loop enthält ein streng konserviertes Aspartat, das essentiell für die katalytische Reaktion ist.

Die Bindungsstelle für ATP befindet sich in der Spalte zwischen den beiden Bereichen. In Analogie zu FGFR1, von dem eine Struktur mit gebundenem Nucleotid existiert, nimmt man an, dass sich zwei Wasserstoff-Brücken zwischen Amin-Stickstoff und N1 des Adenin-Rings zu den bezeichneten Atomen ausbilden.

Eine weitere charakteristische Region für Proteinkinasen ist eine flexible Schleife (activation loop oder A-loop genannt), deren Konformation zur Regulation der Kinaseaktivität beiträgt. Aufgrund der Flexibilität ließ sich die Struktur für den mittleren Teil der Schleife auch nicht bestimmen. Dieser enthält zwei Tyrosin-Reste, die wahrscheinlich beide autophosphoryliert werden. Im unphosphorylierten Zustand nimmt der A-loop vermutlich eine Konformation ein, die eine Substratbindung verhindert.

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Abb.1
Rezeptor 2 für den menschlichen, vasculären, endothelialen Wachstumsfaktor (Kinase-Domäne)

PDB-Code: 1vr2

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Literatur

McTigue, M. A.; Wickersham, J. A.; Pinko, C. .; Showalter, R. E.; Parast, C. V.; Tempczyk-Russell, A.; Gehring, M. R.; Mroczkowski, B. .; Kan, C. C.; Villafranca, J. E.; Appelt, K. (1999): Crystal structure of the kinase domain of human vascular endothelial growth factor receptor 2: a key enzyme in angiogenesis. In: Structure. 7 , 319-330

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