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Strukturklasse-3-Rezeptoren

PDGF-Rezeptorfamilie: Die Bindungsdomäne

Die Rezeptoren für den Blutplättchen-Wachstumsfaktor PDGF (platelet-derived growth factor) kommen als α- oder β-Isoformen vor, für VEGF (vascular endothelial growth factor) sind VEGFR1 (auch als Flt-1 bezeichnet) und VEGFR2 (KDR) bekannt.

Der extrazelluläre Teil von PDGF-Rezeptoren enthält fünf Antikörper (Ig)-ähnliche Domänen, bei VEGF-Rezeptoren sind es sieben. Aufgrund der Dimer-Struktur von PDGF und VEGF werden zwei Rezeptoren simultan gebunden und dadurch dimerisiert. Die verschiedenen möglichen Kombinationen (αα, αβ, oder ββ) der PDGF-Rezeptoren leiten überlappende, aber nicht identische Signale weiter, wobei der heteromere Komplex wohl eine Sonderstellung einnimmt. Beide α- und β-Homodimere stimulieren das Zellwachstum und die Ca2+-Ausschüttung, allerdings unterscheiden sich ihre Effekte auf das Actin-Filament-System oder die Chemotaxis. Auch VEGFR1 und VEGFR2 scheinen unterschiedliche Signalwege und Funktionen zu haben, wobei VEGFR2 vor allem für die Mitose von Endothelzellen wichtig ist. Die Antwort einer Zelle ist also abhängig von der Isoform des Liganden und des Rezeptors.

Für die Ligandenbindung wichtige Stellen finden sich in den drei äußersten Ig-Domänen, wobei die zweite wohl maßgeblich beteiligt ist. Hier ist ein Komplex (PDB-Code 1FLT) des VEGF, der eine dem PDGF ähnliche Struktur zeigt, mit der IgG-Domäne 2 des Flt-1-Rezeptors gezeigt.

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Abb.1

Die beiden Rezeptor-bindenden Domänen des VEGF (Aminosäuren 8-109) sind rot bzw. blau gekennzeichnet, die beiden IgG-ähnlichen Liganden sind gelb (hier anklicken).

Die Untereinheiten des Rezeptors sind in Kontakt mit beiden Untereinheiten des Liganden. Die Kontakte sind überwiegend hydrophober Natur. An der Kontaktfläche finden sich auch Wasser-Moleküle (zu sehen sind die roten Sauerstoff-Atome der Wasser-Moleküle), die teilweise die Wechselwirkungen zwischen Ligand und Rezeptor überbrücken.

Literatur

Wiesmann, C.; Fuh, G.; Christinger, H. W.; Eigenbrot, C.; Wells, J. A.; de Vos, A. M. (1997): Crystal structure at 1.7 A resolution of VEGF in complex with domain 2 of the Flt-1 receptor. In: Cell. 91 , 695-704

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