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Proteinfaltung

Klassische Modelle der Faltung von Proteinen

Nach der klassischen Sichtweise der Proteinfaltung, die sich vorwiegend auf experimentellen Beobachtungen stützt, gibt es eine ganze Reihe von Modellen, die sich allerdings oft nur wenig unterscheiden. Ein übliches Verfahren ist die Messung einer Größe, die als Indikator für das Mass der Faltung bzw. Entfaltung dienen kann und die Bestimmung der Geschwindigkeitskonstanten der Übergänge. Im einfachsten Fall gibt es zwei Zustände (Two State-Modell), in denen ein Protein vorkommen kann: gefaltet oder ungefaltet. Die meisten Modelle gehen aber von einer Faltung in mehreren Schritten aus. All diesen Modellen ist gemeinsam, dass sie für einige Proteine korrekt sind, für andere hingegen nicht.

Ganz generell gesagt sind in vielen Fällen tatsächlich Sekundärstruktur-Bildung und der hydrophobe Kollaps frühe Faltungsereignisse, aber auch das Mikrodomänen-Faltungsmodell bzw. das molten globule-Modell ist bei der Faltung einiger Proteine realisiert. Wie die fiktive Faltung eines Proteins vom Zufallsknäuel (random-coil)-Zustand bis hin zur Ausbildung einer Quartärstruktur aussehen könnte, ist in der folgenden Animation gezeigt. Der dargestellte Mechanismus würde einem Modell entsprechen, bei dem die Struktur des Proteins streng hierarchisch aufgebaut wird.

Abb.1
Die Proteinfaltung im Modell
© Wiley-VCH
Abb.2

1. Das Zwei-Zustandsmodell (Two state-Modell): Dieses ist das einfachste Modell für die Faltung eines Proteins, bei dem es nur zwei stabile Zustände gibt: gefaltet oder ungefaltet.

Abb.3

2. Das sequenzielle Modell:

Die Faltung von (N) nach (U) verläuft über die Zwischenstufen (I), (J) und (K). Der Ablauf ist nach diesem Modell komplett festgelegt, und bei jedem Zwischenschritt gibt es nur eine definierte Struktur (Kim und Baldwin, 1992).

Abb.4

3. Das Nucleationsmodell (growth model):

Nach diesem Modell erfolgt die Proteinfaltung im Prinzip analog dem sequenziellen Modell, allerdings werden hier die Zwischenstufen unterschiedlich schnell erreicht. Wenn der Schritt (U) -> (I) langsam verläuft und alle folgenden Schritte wären schnell, dann wäre die Zwischenstufe (I) der kinetische Nucleus. Der Übergang von (U) nach (I) ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Reaktion. (I) ist zwar auch ein transienter (also nicht stabiler) Zwischenzustand, kann aber im Gegensatz zu allen anderen kurzlebigen Zwischenzuständen teilweise akkumulieren (Baldwin 1989, Wetlaufer 1990).

Modelle, bei denen die Bildung von Sekundärstruktur-Bereichen am Anfang der Faltung steht

Wie beim sequenziellen Modell werden in diesen Modellen eine Reihe von Faltungsintermediaten postuliert, die auf unterschiedliche Weise erreicht werden können. In allen Modellen werden am Anfang der Faltungskaskade die Sekundärstruktur-Bereiche (α-Helices und β-Faltblätter) gebildet.

  • Das Diffusions-/Kollisions-/Adhäsionsmodell postuliert, dass die Intermediate in unterschiedlichen Mengen akkumulieren, die von den Geschwindigkeitskonstanten der jeweiligen Hin- und Rückreaktion abhängen. Im Verlauf der Faltung treten Intermediate mit kleinen Bereichen definierter Sekundärstruktur auf. Diese Bereiche bewegen sich (diffundieren) im Molekül und kollidieren mit anderen Sekundärstruktur-Bereichen.
  • Ähnlich ist das framework-Modell, bei dem die Bereiche mit definierter Sekundärstruktur allerdings nicht diffundieren und bei dem das Andocken von zwei Bereichen mit Sekundärstruktur der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist.
  • Die molten globule-Hypothese schlägt vor, dass ein molten globule-Intermediat während der Faltung aller Proteine auftaucht. Dieses Faltungsintermediat hat alle Sekundärstrukturen des vollständig gefalteten Proteins, aber noch keine Tertiärstruktur-Bereiche.

Andere Modelle mit Faltungsintermediaten

  • Nach dem Mikrodomänen-Faltungsmodell nehmen zuerst kleine strukturelle Subdomänen ihre native Konformation ein, diese Domänen wachsen dann durch Ausbreitung oder Kollision mit andern Subdomänen.
  • Im Puzzle-Modell (engl. jigsaw puzzle model) existiert wie bei allen anderen Modellen nur eine native Konformation (N), aber es gibt viele verschiedene Wege zu diesem Endzustand, ebenso wie ein Puzzle auf verschiedene Arten vollendet werden kann. Die Intermediate sind mehr oder weniger qualitativ gleichwertig: kinetische Nucleation oder auch der hydrophobe Kollaps lassen sich nicht mit diesem Modell vereinbaren. (Harrison und Durbin, 1985)

Der hydrophobe Kollaps: Ein alternatives Modell

Das alternative Modell stellt den hydrophoben Kollaps an den Anfang der Faltungskaskade. Der hydrophobe Kollaps wird durch hydrophobe Kräfte angetrieben. Die hydrophoben Aminosäuren sammeln sich im Inneren des Proteins, wobei die Wasser-Moleküle herausgedrängt werden. Danach bilden sich Sekundärstruktur-Bereiche aus, bevor die Faltung beendet wird.

Literatur

Baldwin, R. L. (1989): How does protein folding get started?. In: Trends Biochem Sci.. 14 , 291-294
Harrison, S. C.; Durbin, R. (1985): Is there a single pathway for the folding of a polypeptide chain?. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 82 , 4028-4030
Kim, P. S.; Baldwin, R. L. (1990): Intermediates in the folding reactions of small proteins. In: Annu Rev Biochem.. 59 , 631-660
Wetlaufer, D. B. (1990): Experimental approaches to protein folding.. In: Biotechnology. 14 , 21-35
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