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Chaperone und Hitzeschockproteine

Die Hsp70-Chaperone

Das Hitzeschockprotein Hsp70 kommt in allen Organismen vor und ist in der Evolution sehr stark konserviert worden (HSP70-Familie). Die Sequenz des hsp70-Gens ist in Bakterien (dnaK in E. coli), Hefen und Drosophila melanogaster zu 70 % identisch. Während Prokaryonten nur ein oder zwei hsp70-Gene aufweisen, finden sich in Eukaryonten mehrere dieser Gene, die Proteine in verschiedenen zellulären Subkompartimenten, wie Mitochondrien, Chloroplasten, endoplasmatisches Retikulum (ER), Lysosomen, Cytosol und Nucleus, codieren. Die Expression einiger Gene ist durch Stress (z.B. eine Temperaturerhöhung) induzierbar, während andere vorwiegend konstitutiv exprimiert werden. Unter normalen Bedingungen beträgt der Anteil von Hsp70 etwa ein bis zwei Prozent des Gesamtproteins einer Zelle. Alle Mitglieder der Hsp70-Familie benötigen ATP für ihre Funktion, und bis auf eine Ausnahme kommen sie auch in der nicht gestressten Zelle vor, wo sie die Reifung von Proteinen steuern und an Transportvorgängen durch Membranen beteiligt sind. Unter Stress-Bedingungen werden sie von den Zellen verstärkt produziert.

Hugh R.B. Pelham vermutete als Erster, dass Hsp70 denaturierte Moleküle erkennt und ihnen wieder zur korrekten Faltung verhelfen kann. 1986 isolierten Pelham und Mitarbeiter mehrere Gene für Proteine, die mit Hsp70 verwandt sind. Eines davon ist BiP, ein Hsp70-Protein im ER von Hefen und höheren Eukaryonten. Molekulare Chaperone des Hsp70-Typs binden vor allem hydrophobe Segmente von neu synthetisierten oder ungefalteten Polypeptidketten und verhindern so, dass sich die hydrophoben Segmente in wässerigem Milieu falsch falten oder aggregieren.

Hsp70 ist beteiligt an:

  • der Stabilisierung von Proteinen, die durch Membranen transportiert werden müssen,
  • der Faltung und Assemblierung von Proteinen in Zellorganellen,
  • der Auflösung oligomerer Strukturen und
  • an physiologischen Vorgängen wie Thermotoleranz, Kälteschock-Antwort oder der allgemeinen Stress-Antwort .
Abb.1

Transport neu synthetisierter ungefalteter Proteine durch Membranen: Das cytosolische Hsp70 verhindert ihre vorzeitige Faltung und hält sie in einer transportfähigen Konformation. Das mitochondriale Hsp70 (mt-Hsp70) bindet entsprechend an Polypeptide, die gerade durch die Membran in das Mitochondrium transportiert werden. Von dort werden sie auf den Hsp60/Hsp10-Komplex übertragen.

Im ER bindet das Hsp70-Homolog BiP Polypeptidketten während ihrer Translokation in das ER und sorgt für ihre korrekte Faltung und Assemblierung. Treten bei der Faltung dieser Polypeptidkette Fehler auf, bleibt das Protein an BiP gebunden und es wird schließlich degradiert.

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