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Signalmodulation und -integration

Langzeitpotenzierung: Biochemische Mechanismen

Abb.1
Mechanismen in der Initialphase der Langzeitpotenzierung

(Abb. 1) A. Normale synaptische Transmission: In den CA1-Synapsen des Hippocampus lagert sich der Neurotransmitter Glutamat (Glu) während einer gewöhnlichen niederfrequenten synaptischen Transmissionan an zwei verschiedenen Rezeptortypen der postsynaptischen Membran an: Der erste Rezeptortyp wird als AMPA (L-α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure) oder Quisqualat-Rezeptor bezeichnet, da diese beiden Substanzen am AMPA-Rezeptor als Glutamat-Agonisten wirksam sind. Der AMPA-Rezeptor beinhaltet einen für monovalente Kationen (Na+ und K+) durchlässigen Ionenkanal, der für den Großteil des Einstroms während der Bildung eines excitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP) verantwortlich ist. Der zweite Rezeptortyp, der oft gemeinsam mit dem AMPA-Rezeptor vorkommt, ist der so genannte NMDA-Rezeptor. Die Namensgebung rührt von der agonistischen Wirksamkeit des N-Methyl-D-Aspartats zur Aktivierung des Rezeptors. Der NMDA-Rezeptor ist insbesondere durch seine Spannungsabhängigkeit gekennzeichnet, die durch eine Blockade des integrierten Ionenkanals mit extrazellulären Mg2+-Ionen hervorgerufen wird. Daher trägt der NMDA-Rezeptor bei normaler niederfrequenter Reizung kaum zum Entstehen eines EPSP bei.

(Abb. 1) B. Entstehung der Langzeitpotenzierung (LTP): Wird die postsynaptische Zelle unter der Einwirkung eines hochfrequenten Tetanus depolarisiert, löst sich Mg2+ von seiner Bindungsstelle innerhalb des NMDA-Rezeptor und diffundiert in den synaptischen Spalt. Dies erlaubt interzellulärem Ca2+ den Einstrom in die postsynaptische Zelle, wo es über das Ca2+-bindende Protein Calmodulin (CaM) zu einer Aktivierung calciumabhängiger Kinasen (CaMKII: Ca2+-calmodulinabhängige Proteinkinase II; PKC: Proteinkinase C; Tyrosin-Kinase (Fyn)) und damit zur Induktion der LTP kommt. CaMKII phosphoryliert AMAP-Rezeptoren und erhöht damit deren Sensitivität gegenüber Glutamat. Durch die Einleitung der LTP in den postsynaptischen Zellen kommt es zu einer noch weitgehend unverstandenen Bildung eines membranpermeablen retrograden Messengers (vermutlich Stickoxid NO), der die präsynaptische Zelle zur vermehrten Ausschüttung von Glutamat stimuliert. Man geht davon aus, dass ein gewisser Schwellenwert an Ca2+ in der postsynaptischen Zelle für mindestens 1-3 s erreicht werden muss, um eine LTP einzuleiten.

Während eine einzelne Serie hochfrequenter präsynaptischer Stimuli eine LTP mit einer Dauer von 1-3 h hervorruft, die danach wieder abklingt, führen drei bis vier in Serie gegebene hochfrequente Stimuli (trains) zu einer Persistenz der LTP von Tagen bis Monaten. Unter Beteiligung einer cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphat)-aktivierten Proteinkaskade kommt es zu einer de novo Transkription und Proteinsynthese u.a. des brain derived neurotrophic factor (BDNF) und des tissue plasminogene activator (tPA), die zu einem Aufspalten und einer daraus resultierenden Vermehrung der Synapsen zwischen den beteiligten Neuronen führt. Diese lang anhaltende LTP wurde daher als späte Phase der in der Abbildung oben unter B. gezeigten frühen Phase gegenübergestellt. Während die frühe Phase der LTP als ein Modell der Entstehung von Kurzzeitgedächtnis angesehen wird, sehen einige Forscher in der späten Phase der LTP den Mechanismus des Langzeitgedächtnis. Während die Mechanismen für die frühe Phase der LPT und damit für das Kurzzeitgedächnis allgemein anerkannt sind, bestreiten einige Forscher die Bedeutung der späten Phase der LTP für das Langzeitgedächnis (s.u.).

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