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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 3 von 4

Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

Der Pharmakophor

Der Begriff Pharmakophor wurde 1909 von Paul Ehrlich für das molekulare Muster geprägt, das die biologische Aktivität einer Droge (pharmacon) trägt (phoros). Heute wird dieser Begriff auf die dreidimensionale Architektur der funktionellen Gruppen innerhalb einer Leitstruktur ausgedehnt, die für die spezifische Wirkung verantwortlich ist. Aufgrund stereochemischer Berechnungen werden viele Pharmakophore durch drei bis vier Punkte definiert, die oftmals mit der gleichen Zahl von Atomen des Moleküls korrelieren. Diese bilden entweder ein Dreieck oder ein Tetraeder. Für die Zentren eines Pharmakophors kommen vor allem Wasserstoff-Brücken-Donoren, Wasserstoff-Brücken-Akzeptoren, positive Ladungszentren, aromatische Ringzentren und hydrophobe bzw. lipophile Gruppen in Betracht.

Abb.1
Ligandenbasierte Pharmakophore

Zwei Beispiele für ligandenbasierte Pharmakophore. Die gemeinsame Erkennungsstelle des δ-Opioid Rezeptors für Peptide und Nichtpeptide. Der Pharmakophor wird durch ein protoniertes Amin (A), einen aromatischen Ring (B) sowie eine hydrophobe Region (C) bestimmt. Histamin passt nahezu perfekt in die Pharmakophore des H1-Rezeptors, der aus einem protoniertes Amin (positive Teilladung), sowie je einem Elektronendonor und -akzeptor besteht.

Ein dreidimensionaler Pharmakophor wird also durch die räumliche Anordnung und die Wechselwirkungen zwischen den wesentlichen Gruppen im Molekül vorgegeben. Hierbei können in vielen Fällen die konkreten Bindungslängen und Winkel sowie Unvereinbarkeitsradien bestimmt werden. Die Raumstruktur eines Pharmakophors kann entweder aus der Struktur des Targets (z.B. eines Rezeptors), targetbasiert oder aus einem Vergleich mehrerer bekannter Liganden eines Targets (ligandenbasiert) gewonnen werden. Besonders für den ligandenbasierten Ansatz stehen etliche Computer-Software-Programme wie z.B. Catalyst (Accelrys Inc.) zur Verfügung, die die Überlagerung mehrerer Liganden in der Bindungstasche des Targets ermöglichen und daraus die Raumstruktur des Pharmakophors berechnen. Software wie Catalyst, ISIS (MDL Information Systems Inc., 1997) und UNITY (Tripos Associates, 1995) können weiterhin eingesetzt werden, um verschiedene Moleküldatenbanken nach den Struktureigenschaften des Pharmakophors zu durchsuchen.

Abb.2
Pharmakophor der H2-Rezeptor-Agonisten
Grafik von Wolfgang Sippl und Hans-Dieter Höltje, Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf , leicht modifiziert.

Modell des Pharmakophors der H2-Rezeptor-Agonisten: Überlagerung der Liganden Histamin (magenta), Amthamin (grün) und Impromidin (gelb). Außen sind die mit GRAD berechneten gemeinsamen Bindungsregionen für die Ausbildung von Wasserstoff-Brücken mit dem Rezeptor dargestellt, und zwar für Histamin und Amthamin in Rot bzw. für Histamin und Impromidin in Cyan. Alle H2-Agonisten zeigen eine gemeinsame 3D-Architektur der Haftstelle an den Rezeptor, bei der die gleichen Wasserstoff-Brücken-Donoren als auch -Akzeptoren genutzt werden.

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