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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 3 von 4

Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

Das Docking

Definition
Unter Docking versteht man das Einpassen kompletter Ligandenstrukturen in eine Bindungstasche.

In den meisten biochemischen Prozessen gehen kleinere Moleküle (Liganden) eine Bindung mit dem aktiven Zentrum des Proteins (Rezeptors) ein. Für die Arzneimittelforschung ist es daher wichtig, die räumliche Struktur und die Bindungsenergie des Ligand-Proteinkomplexes berechnen zu können. Um anhand von Proteinstrukturen die Moleküle zu finden, welche sowohl geometrisch als auch chemisch in das aktive Zentrum des Proteins passen, muss das molekulare Docking-Problem gelöst werden.

Zur Bearbeitung des Docking-Problems sind Modelle notwendig, die die wesentlichen physikalisch-chemischen Aspekte des Problems beschreiben. Die wichtigsten Aspekte sind der Konformationsraum des Liganden und des Proteins, die Art und die Möglichkeiten ihrer Wechselwirkung und die Wechselwirkungsenergie des Ligand-Proteinkomplexes. Für die rechnergestützte Bearbeitung werden Parameter eingegeben wie die 3D-Struktur des Proteins und des Liganden, die Konformation des Liganden und die relative Lage des Liganden zum Rezeptor. Als Output erhält man Vorschläge für die Struktur des Ligand-Proteinkomplexes und eine Abschätzung der Wechselwirkungsenergie. Das Ziel dieses Verfahrens ist es, den Liganden und seine Position in der Bindungstasche so zu variieren, dass sich für den Ligand-Proteinkomplex die größtmögliche Bindungsenergie ergibt.

Um das Docking-Problem unter unterschiedlichen Aspekten zu lösen, wurde eine Vielzahl von Docking-Algorithmen und mathematischen Optimierungsmethoden eingesetzt. Nachfolgend sind einige Software-Tools für das Docking-Problem vorgestellt.

Tab.1
DOCK Abbildung auf Cliquen-Suche in Graphen, der Erste nicht auf Energieminimierung basierende Docking-Algorithmus, Online-Info
GOLD Optimierung durch einen genetischen Algorithmus, Online-Info
AutoDock Optimierung durch simulated annealing, Online-Info
FlexX Optimierung durch inkrementellen Wiederaufbau des Liganden. Das Besondere an FlexX ist die Mischung aus physikalisch-chemischen Modellen mit effizienten Algorithmen und Datenstrukturen. Im Gegensatz zu allgemeinen Optimierungsverfahren, die die physikalisch-chemischen Modelle im wesentlichen nur zur Bewertung generierter Geometrien verwenden, werden in FlexX die Modelle direkt zur Generierung der Plazierungen herangezogen, so dass die Suche von vornherein auf energetisch günstige Plazierungen beschränkt ist. Die Vorhersage eines Ligand-Protein-Komplexes mit FlexX dauert im Durchschnitt ca. 90 Sekunden; damit können ca. 1.000 Ligandmoleküle pro Tag auf einem einzelnen Prozessor bearbeitet werden. FlexX wird seit 1998 kommerziell vertrieben und wird bereits bei ca. 60 Pharmafirmen, Universitäten und Forschungsinstituten eingesetzt. Online-Info
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