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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 3 von 4

Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

Im Gegensatz zum kombinatorischen Ansatz des Wirkstoffdesigns, der auf dem Screening einer großen Zahl von Verbindungen beruht, die nach dem Zufallsprinzip synthetisiert wurden, beruht das strukturbasierte Design, wie der Name schon sagt, auf der Kenntnis der Struktur des Targets und/oder anderer bereits bekannter Wirkstoffe. Im ersten Fall steht daher das Screening, im zweiten Fall das Design im Vordergrund. Der strukturbasierte Ansatz wird daher auch als rationales oder gezieltes (targeted) Wirkstoffdesign bezeichnet. Er beruht auf der grundlegenden Annahme, dass die Wirkung einer Substanz von ihrer mehr oder weniger intensiven Bindung an das Target-Molekül herrührt. Man nimmt weiter an, dass sich die beiden Moleküle in dieser als aktiv oder gebunden bezeichneten Konformation sowohl geometrisch als auch chemisch zueinander komplementär verhalten und dadurch die Bioaktivität bedingen. In den meisten Fällen erreicht eine Substanz nur dann eine biologische Wirkung, wenn sie sich in die spezifische Bindungstasche eines Targets einpasst und andockt (z.B. im aktiven Zentrum eines Enzyms) und damit den Zugang des natürlichen Liganden unterbindet.

Abb.1
Vergleich strukturbasiertes und kombinatorisches Wirkstoffdesign

Am Anfang des strukturbasierten Designs steht die Identifikation eines geeigneten Wirkorts (Target), in den meisten Fällen ein Protein. Im nächsten Schritt muss die Struktur des Targets aufgeklärt und dann ein einfacher, verläßlicher und möglichst automatisierbarer Assay für das high throughput screening (HTS) entwickelt werden. Darauf folgt die Bestimmung einer Leitstruktur und die Entwicklung computergestützter Methoden zur Abschätzung der Affinität zum Target. Abschließend werden geeignete Methoden zur Synthese einer optimierten Leitstruktur entwickelt.

Technische Voraussetzungen

Das strukturbasierte Design ist eng mit dem Einsatz modernster Computer-Hard- und Software verbunden. Daher wird der strukturbasierte Ansatz oft auch als computergestütztes Design (computational design) bezeichnet. Hierbei wird die Kenntnis der Mechanismen der Arzneimittelwirkung und der ihr zu Grunde liegenden molekularen Wechselwirkungen mit modernen Techniken der Visualisierung, detaillierten Energieberechnungen und geometrischen Überlegungen verknüpft (quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen,quantitative structure-activity relationships = QSAR). Die Resultate solcher Analysen werden dazu verwendet, in umfangreichen Moleküldatenbanken zu recherchieren und damit die Suche nach neuen potenten Wirkstoffen auf wenige Kandidaten einzugrenzen.

Abb.2
Methoden, Teilgebiete und Hilfswissenschaften des strukturbasierten Wirkstoffdesigns

Das strukturbasierte Wirkstoffdesign ist eine junge Disziplin, da sie auf Methoden und Technologien beruht, die erst seit den 80er-Jahren des 19. Jahrhunderts verfügbar sind. Besonders wichtige Grundlagen sind:

  1. Leistungsfähige pro- und eukaryontische Expressionssysteme, durch die ausreichende Mengen von Proteinen für die Strukturanalyse und das Design gewonnen werden können.
  2. Verbesserungen in der Instrumentation und Methodik der Röntgenstrukturanalyse (Röntgenkristallographie) und der NMR-Spektroskopie (nuclear magnetic resonance spectroscopy). Sie verkürzten die zur Aufklärung von Strukturen benötigte Zeit erheblich. Durch den Einsatz dieser Methoden stieg die Anzahl bekannter 3D-Strukturen von biomolekularen Targets dramatisch an. So enthält z.B. die Protein-Datenbank der Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB), die Protein Data Bank (PDB), derzeit mehr als 21.000 3D-Strukturen von Proteinen (http://www.pdb.org).
  3. Die Automatisierung und Miniaturisierung von Bioaktivitäts-Screenings führte zu exponentiell verkürzten Entwicklungszeiten.
  4. Obwohl ein rationales Wirkstoffdesign aus der Kenntnis der 3D-Struktur auch ohne Computereinsatz möglich ist, gewann der strukturbasierte Ansatz erst im Verein mit moderner Computertechnik seine volle Bedeutung. Heute steht eine Vielfalt so genannter Docking-Programme zur Verfügung, die aus ständig anwachsenden Substanzdatenbanken Kandidaten für die Bindung an ein Target berechnen. Eine weitere Gruppe von Anwendungssoftware erlaubt eine Abschätzung der Bindungsaffinität neuer Substanzen aus deren Struktur.
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