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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 2 von 4

Konzept der Leitstruktur

Weitere Methoden bei der Suche nach Leitstrukturen

Nachdem sich herausstellte, dass oft die Zwischenprodukte organischer Synthesen wirksamer sind als das anvisierte Endprodukt, werden die Intermediate standardmäßig ebenfalls auf biologische Aktivität überprüft. Da diese Zwischenprodukte (wie die angestrebten Endprodukte auch!) oft gar nicht im Zusammenhang mit der konkreten Suche, sondern auf einem ganz anderen Gebiet biologisch aktiv sind, sollten diese Aktivitätstests eine möglichst breite Palette abdecken. Besonders interessante Beispiele sind die Entwicklung der Tuberkulostatika Thiazetazon und Isoniazid oder des Immunsuppressivums Azathioprin.

Abb.1
Thiazetazon
Abb.2
Isoniazid
Abb.3
Isonicotinsäure
Abb.4
Nicotinsäure

Thiazetazon zeigte eine gute Wirkung gegen Tuberkulose, erwies sich jedoch als ein Lebergift. Daraufhin wurden ca. 5.000 Verbindungen getestet, und wieder erwies sich mit Isoniazid wieder ein Synthese-Zwischenprodukt als wirksam. Isoniazid dringt in die Bakterien ein und wird dort zu Isonicotinsäure abgebaut, welche für die Tuberkulose-Bakterien ein nicht metabolisierbares Analogon der Nicotinsäure darstellt.

Mimikry (Nachbildung) von hypothetischen Übergangszuständen endogener Prozesse

Dieser vor allem bei der Entwicklung von Medikamenten, die in den Enzym-, Neurotransmitter- und Hormonhaushalt eingreifen, verwendete Ansatz bildet hypothetische Übergangszustände von Liganden des körpereigenen Stoffwechsels nach. Durch den Einsatz solcher Medikamente kommt es zur Bildung eines meist recht stabilen Komplexes zwischen dem körpereigenen Protein und dem nachgebildeten Liganden, wodurch die natürliche Reaktion gehemmt oder unterbunden wird.

Abb.5

Substrat, hypothetischer Übergangszustand der enzymatischen Amid-Spaltung und imitierende funktionelle Gruppen. Tabelle angelehnt an: Böhm et al., 2002.

Je besser das Mimikry der 3D-Struktur des Liganden, desto höher ist der Bindungskoeffizient des modellierten Übergangszustands. So erreichen derartig komponierte Inhibitoren der Adenosin-Desaminase Werte, die um das 107- bis 108-fache niedriger sind als die Bindungskonstante des natürlichen Substrats Adenosin.

Abb.6
Imitation eines hypothetischen Übergangszustands
Wiley-VCH; angelehnt an: Böhm et al., 2002

Beim enzymatischen Umbau von Adenosin zu Inosin imitieren die Naturstoffe Pentostatin und Nebularin den hypothetischen Übergangszustand des Adenosins. Beide Stoffe binden etwa um den Faktor 107 stärker an die Adenosin-Desaminase als ihr natürliches Substrat. Die hypothetische Aktivform des Nebularins erreicht sogar eine 108-fach stärkere Affinität.

Leitstrukturen aus Nebenwirkungen bekannter Therapeutica

Sehr oft ergeben sich neue und vielfach bedeutendere Einsatzmöglichkeiten aus den Nebenwirkungen von Medikamenten. Daher ist die akribische Dokumentation von Nebenwirkungen eine hocheffiziente Quelle für neue Leitstrukturen.

Abb.7
Dicumarol
Abb.8
Warfarin

Das antithrombotisch wirkende Dicumarol wurde nach Massenviehvergiftungen durch verschimmeltes Süßklee-Heu (Melilotus alba, Melilotus officinale) als Wirkstoff isoliert. Die Leitstruktur wurde systematisch abgeändert und führte zum Warfarin, das zunächst als Rattengift eingesetzt wurde. Nachdem ein Selbstmordversuch mit einer hohen Dosis von Warfarin scheiterte, wurde es erneut klinisch getestet und ist heute eine der Standardtherapien nach einem Herzinfarkt bzw. Schlaganfall.

Literatur

(2002): Wirkstoffdesign, unveränderter Nachdruck der 1. Auflage. H. Böhm Joachim G, Klebe H. Kubinyi (Hrsg.). Spektrum Akademischer Verlag GmbH
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