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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 2 von 4

Konzept der Leitstruktur

Leitstrukturoptimierung

Selten zeigt eine Leitstruktur bereits die gewünschte Wirkung im vollem Umfang oder ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Daher folgt auf das Auffinden von Leitstrukturen eine oftmals sogar längere Phase der Optimierung. Eine bekannte Leitstruktur kann im Hinblick auf ihre Wirkungsstärke, -spezifität und -dauer optimiert werden. Außerdem sollten eine möglichst geringe Toxizität und wenige oder unbedeutende Nebenwirkungen vorliegen.

Tab.1
Was soll optimiert werden?
Pharmakodynamik (Wirkung der Droge auf den Körper)
Bindungsaffinität oder Potenz
Wirksamkeit
Pharmakokinetik (Einfluss des Körpers auf die Drogenwirkung)
ADME
AbsorptionBarrierewirkung der Zellmembran
DistributionVerteilung im Körper - Erreichen des Zielorts
MetabolismusUmbau und Abbau der Droge im Körper
ExkretionAusscheidung der Droge - kein permanentes Verbleiben im Körper
ToxikologieVergiftungen
Nebenwirkungen
physikalisch-chemische Eigenschaftenz.B. Löslichkeit, Kristallstrukturen

Ausgehend von einer Arbeitshypothese erfolgt die Leitstrukturoptimierung meist nach dem Prinzip Versuch und Irrtum und einer darauf folgenden Verfeinerung des Ansatzes.

Abb.1
Modernes Optimierungsschema nach dem Parallelansatz

Anstatt jeweils nur ein Charakteristikum unter Beibehaltung aller anderen Faktoren zu modifizieren, wird versucht, parallel vorzugehen und damit wesentlich schneller zum Ziel zu kommen. Hierbei kommt eine Kombination von in silico, in vitro und in vivo Screening-Methoden zum Einsatz.

in silico: Vorhersage der oralen Absorption und der Penetration der Blut-Hirn Schranke sowie der metabolischen Stabilität durch QSAR- bzw. Molecular Modelling.

in vitro: Zellmodelle (z.B. CACO-2 oder MDCK) zum Studium der Membran-Permeabilität bzw. menschliche Leberzellen zur Untersuchung des Um- und Abbaus.

in vivo: Mischungs-Dosage, Einzelgabe sowie Wirkstärken-Modelle. Abkürzungen: PKinetik: Pharmakokinetik.

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