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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 2 von 4

Konzept der Leitstruktur

Die Leitstruktur

Die Suche nach neuen Wirkstoffen orientiert sich an den so genannten Leitstrukturen. Dieser Begriff bezeichnet den zwei- und dreidimensionalen Aufbau von Stoffen, die bereits einige der gewünschten Eigenschaften besitzen, aber andere vermissen lassen. Die meisten Leitstrukturen ergaben sich aus pflanzlichen, tierischen, mikrobiellen und körpereigenen Naturstoffen, darunter sind z.B. Neurotransmitter und Hormone, wobei nur wenige dieser Vorlagen selbst als Arzneien zum Einsatz kommen. Eine ständig anwachsende Gruppe von Leitstrukturen wurde jedoch auch aus synthetischen Substanzen entwickelt, die klassisch in Tierversuchen auf biologische Wirksamkeit getestet wurden. Heute steht hierzu ein vollautomatisiertes Screening in Zellkulturen sowie molekularen Testsystemen zur Verfügung: das high throughput screening (HTS).

Abb.1
Durch Screening zur Leitstruktur

Das Verhältnis zwischen allen auf biologische Wirkung getesteten Substanzen und tatsächlich gefundener biologischer Aktivität ist selten besser als 1:1.000. Aus diesem drastisch verkleinerten Pool ergeben sich echte Leitstrukturen nur etwa mit dem Faktor 1:100, so dass zwischen dem In- und Output eines Screenings ein Gesamtfaktor von 1:100.000 resultiert. Von einer Leitstruktur bis zum fertigen Medikament ist es oft noch ein weiter Weg in der Wirkstoffoptimierung (Vorlage von Dr. Hans Briem, ehem. Uni Bremen).

Durch gezielte chemische Modifikation einer Leitstruktur entstehen analoge Stoffe mit optimierten Eigenschaften. Leitstrukturen können z.B. hinsichtlich höherer Selektivität des Wirkorts bzw. Targets, verbesserter Resorption oder stärkerer Wirkung optimiert werden.

Abb.2

Die Suche nach neuen Leitstrukturen orientiert sich vor allem am Wirkort (Target) der potenziellen Droge. Die Anstrengungen der modernen Forschung konzentrieren sich zu mehr als der Hälfte auf Leitstrukturen zur Inhibition oder Modifikation von Enzymen bzw. deren Wirkung. Mit etwas weniger als einem Drittel rangieren an zweiter Stelle Effektoren von G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Ionenkanäle sind die Targets von etwa einem 6stel der Substanzen des gesamten Drug Designs. Hormon-Rezeptoren des Zellkerns bilden mit ca. 2 % die größte Gruppe des Rests.

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