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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 4 von 4

Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Entwicklung des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir

Abb.1

Zunächst wurde nach spezifischen Minimalsubstraten der HIV-Protease gesucht. Dabei zeigte sich, dass Heptapeptide ausreichen und vorzugsweise zwischen den Aminosäuren Phenylalanin (Phe) und Prolin (Pro) gespalten werden. Einen ersten Ansatz zum Entwurf von Inhibitoren stellten Hydroxy-Verbindungen dar, die den beim Spaltmechanismus auftretenden tetraedrischen Übergangszustand nachahmen. Schon allein der Ersatz der zentralen Amid-Bindung durch eine Hydroxyethylamino-Gruppe führte zu dem hochaffinen Inhibitor JG 365 (Ki = 0.66 nM). Leider konnte diese starke Bindung nur an isolierten Proteasen festgestellt werden, die Zellmembranen von Wirtszellen wurden von JG 365 nicht durchdrungen. Durch schrittweise Veränderungen der beiden Enden und des enthaltenen Prolin-Rings gelang schließlich unter Zuhilfenahme von strukturbasiertem Design die Herstellung eines hochaffinen Wirkstoffs (Ki < 0.12 nM). Dessen Selektivitäts-, Penetrations- und Verteilungseigenschaften waren so gut, dass er unter dem Namen Saquinavir auf den Markt gelangte.

Abb.2
Entwicklung des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir
© Wiley-VCH

Die Animation zeigt die Entwicklung des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir ausgehend vom Wirkstoff JG 365.

Literatur

Klebe, G. (2001): Molecular Modelling im Kampf gegen AIDS. Wirkstoffdesign bei der Entwicklung substratähnlicher HIV-Protease-Hemmstoffe. In: Pharm. unserer Zeit. 30 , 194-201
Schleifer, K. J. (2000): HIV-Protease-Hemmer: Entwicklung und Ausblick. In: Pharm. unserer Zeit. 29 , 341-349

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