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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 4 von 4

Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Penicillin

1928 bemerkte der englische Arzt Alexander Fleming, dass Bakterienkulturen mit einem Schimmelpilz kontaminiert waren. Bei genauerer Beobachtung zeigte sich, dass in der Umgebung der Schimmelpilzkolonie die Bakterien durchsichtig erschienen, als ob sie aufgelöst worden wären. Fleming bezeichnete die wirksame Substanz später als Penicillin und erhielt zusammen mit den Forschern Chain und Florey 1945 den Nobelpreis "für die Entdeckung des Penicillins und seiner heilenden Wirkung bei verschiedenen Infektionskrankheiten".

Abb.1
Antibakterielle Wirkung des Penicillins
The Microbial World von Dr. Jim Deacon , Biology Teaching Organisation, Edinburgh School of Biology, The University of Edinburgh.

A. Die zentrale Kolonie des Schimmelpilzes Penicillium notatum wurde auf einer Agarplatte mit einem dünnen Film des Bakteriums Micrococcus luteus überzogen. Daraufhin kommt es zu einer Hofbildung um die Schimmelpilzkolonie infolge einer Wachstumshemmung des Bakteriums. B. Der deutsche Name Pinselschimmel rührt von den typischen pinselförmigen asexuellen Sporenträger der Penicillium-Arten her.

Abb.2
2D-Struktur
Abb.3
3D-Grundgerüst

Die Wirkweise von Penicillin

Mouse
Abb.4
Kalottenmodell von Penicillin G

Penicillin gehört zu den β-Lactam-Antibiotika und wird entweder in Form von Benzylpenicillin oder Penicillin G injiziert oder oral als Phenoxymethylpenicillin oder Penicillin V verabreicht. Penicillin und Penicillin-Derivate wirken auf die Zellteilung von Bakterien. Diese Wirkstoffe hemmen die bakterielle D-Alanin-Transpeptidase, die für die Zellwandssynthese, genauer gesagt die Quervernetzung der Peptidoglycane, essenziell ist. Das erklärt auch das Wirkungsspektrum dieser Gruppe von Antibiotika, die für Gram-positive Bakterien, nicht aber für Gram-negative Bakterien eingesetzt werden können. Gram-negative Bakterien haben, anders als Gram-postive Keime, zusätzlich eine äußere Membran, die den Zugang des Antibiotikums zur erheblich dünneren Peptidoglycan-Schicht behindert.

Penicillin ist bacteriozid, wirkt aber nur auf wachsende Zellen und muss daher lange Zeit eingenommen werden. Eine Kombiantionstherapie mit Penicillin und Antibiotika, die das Wachstum von Bakterien hemmen, ist daher kontraindiziert. Bakterien entwickeln leicht Resistenzen gegen Penicillin-Derivate, in dem sie z.B. β-Lactamasen synthetisieren und Penicillin spalten, so dass imme neue β-Lactam-Antibiotika entwickelt werden müssen.

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