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Tutorial MenueDrug Design: GrundlagenLerneinheit 4 von 4

Drug Design am Beispiel eines HIV-Protease-Inhibitors

Struktur der HIV-Protease

Die HIV-Protease ist ein Homodimer, das aus zwei identischen Peptidketten mit jeweils 99 Aminosäuren aufgebaut ist. Während der Virusvermehrung spaltet sie langkettige Polyproteine in funktionstüchtige kleinere Proteine. Als Aspartyl-Protease besitzt auch sie zwei Aspartat-Reste im aktiven Zentrum, die für die Proteolyse verantwortlich sind. Während der Umsetzung des Substrates entsteht ein tetraedrischer Übergangszustand. Erste Hemmstoffe der HIV-Protease wurden aus der ausgedehnten Forschung über Renin, ebenfalls eine Aspartyl-Protease, übernommen. Dabei wurde versucht, den tetraedrischen Übergangszustand der physiologischen Substrate nachzuahmen. Die folgende Struktur zeigt die HIV-Protease im Komplex mit dem Inhibitor Pepstatin, der ursprünglich als Hemmstoff von Renin bzw. Pepsin eingesetzt wurde.

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Abb.1
HIV-Protease mit Inhibitor Pepstatin

Der Inhibitor ist eingebettet in die Substrat-Bindungsstelle im Zentrum des dimeren Komplexes. In der Ansicht mit der van der Waals-Oberfläche wird deutlich, wie eng das Inhibitor-Molekül von der Bindungsstelle umschlossen wird. Die beiden katalytischen Aspartat-Reste bilden starke Wechselwirkungen (H-Brücken) mit dem Inhibitor aus. Ein Blick auf die Bindungstasche allein zeigt noch deutlicher die engen Kontakte zu den beiden katalytischen Aspartat-Resten, oder auf der gegenüberliegenden Seite - verbrückt durch ein Wasser-Molekül - zu zwei Isoleucin-Resten. (PDB-Code: 5HVP)

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