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Tutorial MenueAerobe EnergiegewinnungLerneinheit 6 von 6

Oxidative Phosphorylierung

ROS - Reaktive Sauerstoff-Spezies

Herkunft und Metabolisierung der Sauerstoff-Derivate

Die oxidative Phosphorylierung ist der Hauptweg der biologischen Oxidation, wobei der Komplex IV, die Cytochrom C- Oxidase, in einer 4-Elektronen-Reaktion aus molekularen Sauerstoff H2O bildet. Unter bestimmten Umständen können jedoch auch nur zwei Elektronen übertragen werden. In diesem Fall entsteht H2O2 (Wasserstoffperoxid), welches ein Zellgift darstellt und deshalb möglichst rasch entfernt werden muss. Auch Ein-Elektronen-Transferreaktionen sind möglich, wobei das Superoxid-Anionradikal entsteht, aus dem wiederum sehr reaktionsfähige Hydroxyl-Radikale (HO) oder Hydroperoxyl-Radikale (HOO) gebildet werden können. Im Normalfall sorgen spezifisch wirkende Enzyme des antioxidativen Schutzsystems für eine Entsorgung der toxischen Substanzen. Dies sind Katalasen (CAT) und Peroxidasen (POD) für die Eliminierung von Wasserstoffperoxid sowie Superoxid-Dismutasen (SOD), um das Superoxid-Anionradikal zu entfernen. In vivo werden schätzungsweise 1-3 % des in den Mitochondrien anfallenden Sauerstoffes in das Superoxid-Anionradikal umgewandelt. Im Folgenden sind die durch die drei genannten Enzyme katalysierten Reaktionen zusammengefasst:

Katalase 2   H 2 O 2 2   H 2 O + O 2
Peroxidase H 2 O 2 + S H 2 2   H 2 O + S ox (mit S = Substrat)
Superoxid-Dismutase 2   O 2 + 2   H + H 2 O 2 + O 2 (Disproportionierungsreaktion)

Ist die enzymatisch katalysierte Eliminierung der reaktiven Sauerstoff-Derivate (ROS) aus verschiedenen Gründen gestört, so kann es zur Akkumulierung der radikalischen Spezies kommen (oxidativer Stress). In der Folge können DNA-Veränderungen, Protein-Spaltungen, Lipid-Peroxidationen und Membran-Schäden sowie Kohlehydrat-Modifikationen auftreten. Im weiteren Verlauf beobachtet man Zellentartungen und schließlich Tumorentstehungen. Indem man Antioxidanzien verabreicht, wie die lipidlöslichen Tocopherole oder β-Carotin bzw. das wasserlösliche Ascorbat, wird den beschriebenen Prozessen entgegengewirkt (siehe hierzu die Lerneinheit über Vitamine und Coenzyme. ROS werden ebenfalls in Peroxisomen bei der β-Oxidation der Fettsäuren sowie in den Mikrosomen bei der Cyt P450-vermittelten Verstoffwechselung von Xenobiotika gebildet.

Struktur und Funktionsweise der an der Eliminierung der ROS beteiligten Enzyme

Die drei Enzyme, die an der Metabolisierung der Sauerstoff-Derivate beteiligt sind, enthalten Metallionen in ihren aktiven Zentren und sie gehören zu den Oxidoreduktasen.

  1. Katalasen (EC 1.11.1.6.) - in Eukaryonten und einigen Prokaryonten ist das Enzym tetramerisch und jedes Monomer enthält ein Protoporphyrin IX als prosthetische Gruppe. Das Fe-Zentralkation kann im Laufe der Redoxreaktion die Redoxstufen + II-+IV einnehmen. Das Konsensus-Motiv weist folgende Aminosäure-Sequenz auf, wobei der Tyrosin-Rest (Y) als proximaler Ligand der Häm-Gruppe fungiert: R-[LIVMFSTAN]-F-[GASTNP]-Y- X-D-[AST]-[QEH]. Eine zweite Gruppe von Enzymen stellen die in bestimmten Prokaryonten, wie Thermus thermophilus oder Lactobacillus plantarum vorkommenden, Di-Mangan-Katalasen dar, wobei die Mn-Ionen die Redoxstufen +II/+III im Katalyse-Cyclus durchlaufen werden.
  2. Peroxidasen (EC 1.11.1-) können in zwei Superfamilien unterteilt werden: a. pflanzliche Peroxidasen, zu denen prokaryontische Peroxidasen (Klasse I), Peroxidasen aus Pilzen (Klasse II) und sekretorische Pflanzen-Peroxidasen (Klasse III) gehören und b. tierische Peroxidasen. Das Protoporphyrin IX dient wiederum als prosthetische Gruppe und ein His-Rest (proximales His) bildet den 5. Liganden der Häm-Gruppe. Das Fe-Ion kann bei der Redoxreaktion die Redoxstufen +II-+IV durchlaufen. : .........[SGATV] - {D} - X(2) - [LIVMA] - R - [LIVMA] - X - [FW]- H- {V} - [SAC] [LIVMFY]...... Beispiel Glutathion-Oxidation: H2O2 2GSH 2H2O GSSG
  3. Superoxid-Dismutasen (EC 1.15.1.1) sind in zwei Untergruppen einteilbar: a. Cu-/Zn- Enzyme, die jeweils ein Cu- und ein Zn-Ion enthalten und b. Mn-/Fe- Enzyme, die eines von beiden Kationen im aktiven Zentrum tragen. Die Enzyme kommen im Humanorganismus als Tetramer und in E. coli als Dimer vor. Die Molmassen des Monomers betragen - je nach Organismus - zwischen 20 und 30 kDa. Der emzymkinetische Mechanismus ist relativ gut charakterisiert. Es ist allgemein akzeptiert, dass das Superoxidanion-Radikal das Übergangsmetall-Kation (MnMn-1) reduziert, wobei molekularer Sauerstoff entsteht und dann das zweite Radikal (s. oben Gl. 3) letzteres wieder reoxidiert (Mn-1Mn), wobei Wasserstoffperoxid freigesetzt wird.In den im Folgenden gezeigten Konsensus-Sequenzen wirken zum einen die beiden His(H)-Reste und zum anderen die Aspartat (D) - und Histidin (H)-Reste als Liganden für die Kationen: (ad a.) .....[GA] - [IMFAT] - H - [LIVF] - H - {S} - X - [GP] - [SDG] - X - [STAGDE]..... (ad b.) .....D - X - [WF] - E - H - [STA] - [FY](2).... .X steht in den Konsensus-Sequenzen für variable Aminosäure-Reste. Eine große Anzahl an hoch aufgelösten 3D-Strukturen von diesen Enzymen sind in der Proteindatenbank verfügbar. Exemplarisch werden hier für die Katalase, die POD und die SOD Strukturdaten angegeben.

Genetisch bedingte Veränderungen, molekulare Ursachen für die Enstehung von Krankheiten

Eine Reihe von fatalen Erberkrankungen sind bekannt, bei denen Enzyme des ROS-Metabolismus betroffen sind. Ein Beispiel ist die (autosomal rezessive) Familiäre Amyotrophe Lateralsklerose (auch Lou-Gehrig´s Krankheit oder im angelsächsischen Sprachraum "motor neuron disease" (MND) genannt), bei der im für die SOD1 kodierenden Region eine Mutation vorliegt (es sind ca. 30 Missense-Mutationen bekannt sowie eine Deletion von 2 Bp). Neuropathologisch ist dieses Krankheitsbild durch eine Schädigung des corticospinalen Traktes, der so genannten Vorderhorn-Zellen und der bulbären motorischen Hirnnervenkerne charakterisiert. Kürzlich wurde berichtet, dass noch zwei andere Gene, die die Proteine Dynactin und Alsin kodieren, verändert sein können. Bislang gilt die ALS1) als langsam voranschreitende, unheilbare Erkrankung.Auch die beiden häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, die Alzheimer-Krankheit und der Parkinsonismus, werden mit Veränderungen des mitochondrialen Genoms in Verbindung gebracht.

Siehe unter folgender Website für weitere Metalloproteine, die am Sauerstoff-Metabolismus beteiligt sind und zur ALS unter der Deutschen Gesellschaft für Neurologie oder unter OMIM.

Literatur

(2010): Textbook of Biochemistry with clinical correlations. T. Devlin M. (Hrsg.). 7th John Wiley & Sons, ISBN: 978-0-470-28173-4
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