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Tutorial Menue3D-Visualisierung Organischer Reaktionen mit CAVOCLerneinheit 3 von 12

1,3-dipolare Cycloaddition und deren 3D-Visualisierung

Literaturbeispiel [1] von Lu et al. - Kommentar zur Reaktion

Innerhalb der Versuchsreihe von Lu et al. erzielten die Umsetzungen des Benzonitriloxids II mit dem 1,3-Dioxalanderivat des Styrols Ia (gleich dem Ethylenglycolacetal des Zimtaldehyds) in EtOAc bzw. Toluol mit 58 % bzw 56 % die beiden höchsten Produktausbeuten (Reaktion [1.1]). Auch die 1,3-dipolaren Cycloadditionsreaktionen zwischen dem Carbethoxyformionitril V und dem 1,3-Dioxolanderivat des Styrols Ia waren mit 48-51% Gesamtausbeute erfolgreich (Reaktion [1.2]). Im Hinblick auf die Regioselektivität nahmen Letztgenannte sogar eine Spitzenposition ein. Das Verhältnis der Isoxazolinprodukte VI zu VII wurde mit 99:1 in EtOAc oder Et2O und mit 53:1 in THF als Lösungsmittelumgebung bestimmt. Die Umsetzungen zwischen den α,β-ungesättigten Acetalen mit Methyl- oder Isopropylsubstituenten Ib bzw. Ic und den Nitriloxiden waren mit Ausbeuten in der Größenordnung von 26-38 % nur mäßig erfolgreich. Die Autoren berichten jedoch, dass bei Einsatz der korrespondierenden α,β-ungesättigten Aldehyde die Cycloadditionsreaktionen mit den Nitriloxiden gar nicht erst stattgefunden hatten. Es wurde ausschließlich Startmaterial, nicht aber das Isoxazolinprodukt aus der Reaktionsmischung mittels HPLC bzw. GC-MS nachgewiesen.

Die Autoren berichten weiter, dass man daraufhin die Reaktionsbedingungen für das Aldehyd/Nitriloxidsystem drastischer gestaltet hatte (höhere Reaktionstemperaturen, längere Reaktionszeiten u.a.), was wiederum ein anderes Ergebnis als das gewünschte zur Folge hatte: Bedingt durch eine thermische Dehydrierungsreaktion erfolgte die Aromatisierung des Zielproduktes, d.h. statt Isoxazolin wurde das aromatische Isoxazol gewonnen. Auch im Vergleich mit α,β-ungesättigten Ketonen oder Estern schneiden die entsprechenden Acetale in der Umsetzung mit Nitriloxiden betreffend Reaktivität und Produktausbeute besser ab.

Die Regioselektivitäten lagen für alle eingesetzten Edukte der Versuchsreihe von Lu et al. immer auf der Seite des Isoxazolin-Produktes, dessen Ringsubstituenten sich in meta-Position zueinander befinden. Aus sterischen Gründen scheint die Bevorzugung der meta-Konfiguration vor der ortho-Konfiguration plausibel. Welche Faktoren innerhalb der Versuchsreihe für die Differenzen betreffend des Regioisomeren-Verhältnisses, das von 3:1 bis 99:1 schwankt, eine Rolle spielt, ist nach Angabe der Autoren nach wie vor unklar. Auch wenn der Einfluss des Lösungsmitttels auf die 1,3-Dipolreaktion schwer zu verifizieren ist, so stellen die Autoren doch Überlegungen an, inwiefern Dipol-Dipol-Wechselwirkungen auf die Reaktivität der Reaktanden und die Regio- bzw. Stereoselektivität der Umsetzung Auswirkungen haben könnten.

Fazit

Aus den experimentellen Ergebnissen von Lu et al. lässt sich die Erkenntnis ziehen, dass die Acetalisierung der Carbonyl-Gruppe (aldehydisch, ketonisch) eine notwendige Vorraussetzung oder zumindest eine synthetisch sinnvolle Maßnahme für die erfolgreiche Isoxazolinsynthese via 1,3-dipolarer Cycloadditionsreaktion mit Nitriloxiden ist.Des Weiteren ist zu ergänzen, dass die Acetalisierungsreaktion die Möglichkeit bietet, ein chirales Zentrum in das Dipolarophil einzuführen und den Reaktionsverlauf der Cycloaddition stereochemisch zu steuern.

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