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Tutorial MenuePharmakokinetikLerneinheit 4 von 4

Kinetische Verfahren: Lösung der Differenzialgleichungen

Methoden der Kurvenanpassung

Die Kurvenanpassung wird üblicherweise über Least-Squares-Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse können nicht nur graphisch, sondern auch durch Einsatz von rechnerischen Verfahren gewonnen werden. Dazu wird die Gleichung formal für viele Reaktionszeiten in Vektor- bzw. Matrizenschreibweise aufgestellt. Falls der Reaktionsmechanismus komplexer ist, erweitert sich die Reaktionskonstante k1 zu einer Matrix, die als Elemente die Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten der einzelnen Schritte allein bzw. in Kombinationen enthält. Neben den Least-Squares-Verfahren - angewandt auf die Integralgleichungen - stellt die Kurvenanpassung an das analytisch integrierte Zeitgesetz eine andere Möglichkeit dar.

  • Für eine einfache Reaktion erster Ordnung A nach B ergibt sich (über die Extinktion ausgedrückt) das Zeitgesetz: E λ ( t ) = ( E λ ( 0 ) E λ ( s ) ) e k1 t + E λ ( s ) = P 1 e P 2 t + P 3
  • Für eine einfache Folgereaktion A nach B nach C ergibt sich, falls das Endprodukt C bei der Messwellenlänge λ nicht absorbiert, als Zeitgesetz: E λ ( t ) = cA ( 0 ) ( ( ε λ A + ε λ B ) k1 k2 k1 e k1 t ε λ B k1 k2 k1 e k2 t ) + E λ ( s ) = P 1 e P 2 t + P 3 e P 4 t + P 5

In diesen Exponentialfunktionen können nun die verschiedenen Parameter angepasst werden. Je nach der Anzahl der Reaktionsschritte erhält man mono- oder multiexponentielle Zusammenhänge. Bei einer solchen Exponentialanpassung wird versucht, an die Messdaten, also den Extinktion-Zeit-Verlauf, je nach zu Grunde gelegtem Mechanismus eine Funktion so gut wie möglich anzupassen, indem die Parameter P i variiert werden.

Güte einer Kurvenanpassung

Das Kriterium für die Güte einer Anpassung ist primär die Summe der quadratischen Abweichung zwischen den einzelnen Messpunkten und der Funktion zu dieser Zeit. Diese muss minimiert werden. Ein solches Kriterium nennt man in diesem Zusammenhang eine Zielfunktion. Man kann sich eine solche Zielfunktion als mehrdimensionale Ebene in einem Raum vorstellen, der durch die Parameter, die optimiert werden sollen, aufgespannt ist. Die tiefste Stelle in dieser Ebene entspricht der optimalen Parameterkombination. Um ein Minimum möglichst sicher, exakt und schnell zu finden, sind vier Punkte von Bedeutung:

  1. die Wahl des Startpunktes,
  2. die Entscheidung der Richtung, in der die Optimierung fortschreiten soll,
  3. die Entscheidung, wieweit ein Schritt in diese Richtung reichen soll (Schrittweitensteuerung) und
  4. die Entscheidung, wann ein Minimum erreicht ist (Abbruchkriterien).

Die Wahl des Startpunktes ist wichtig zur Begrenzung der Rechenzeit, vor allem aber auch, um zu vermeiden, dass die Optimierung in einem der Nebenmaxima landet, die es häufig für die Zielfunktion allein schon unter dem Einfluss des Rauschens der Messwerte gibt. Deshalb sollten die Parameter, soweit möglich, von der Größenordnung her richtig vorgegeben werden.

Abb.1
Monoexponentielle Anpassung an einen Messdatensatz nach dem Gauss-Newton-Verfahren

In der Abbildung ist eine solche Exponentialanpassung zusammen mit den Residuen wiedergegeben. Es treten keine systematischen Abweichungen auf.

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