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ScreeningZoomA-Z

Fachgebiet - Pharmazie

Das Prinzip aller Screening-Methoden basiert auf der Affinität, die eine bioakive Substanz zu einem Targetmolekül aufweist. Geeignete Marker zeigen eine solche Affinität nicht nur qualitativ, sondern geben auch ein quantitatives Maß für die Stärke der Affinität - die darauf aufbauenden Methoden sind also skalierbar. Für das Screening standen lange Zeit ausschließlich Tierversuche und einige wenige in vitro-Tests mit reinen oder angereicherten Enzymen zur Verfügung. Erst ab etwa 1970 kamen die ersten Zellkultur-Testsysteme hinzu, die seitdem ständig weiter verfeinert wurden. Heute liegt ein umfassendes Arsenal verschiedener Humanzellkulturen für das Bioaktivitäts-Screening zur Verfügung. Die weitaus meisten Bioaktivitätstests werden heute jedoch mit molekularen Testsystemen durchgeführt. Durch die Entwicklung der Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) im Jahre 1983 und der Biotechnologie können heute nahezu alle Proteine in für Testsysteme ausreichenden Mengen produziert werden. Neben dem Zeit- ist auch der Kostenfaktor des Screenings (ca. 45% der Gesamtentwicklungtskosten) ein entscheidendes Element des Wirkstoffdesigns. Ein Screening kann entweder gegen ein bestimmtes Target (z.B. ein Enzym oder einen Rezeptor) oder im "Blindflug" gegen möglichst viele potenzielle Targets durchgeführt werden. Damit multipliziert sich jedoch auch die Anzahl der notwendigen Tests (Anzahl der Substanzen in der Bibliothek · Anzahl der Targets).

Die gängigsten Methoden untergliedern sich in:

1. Assay Techniken, die auf Radioaktivität beruhen.

2. Assay Techniken, die emittiertes Licht in Form von Fluoreszenz oder Lumineszenz messen, und

3. Target-unterstützte Methoden.

Siehe auch: high throughput screening

Lerneinheiten, in denen der Begriff behandelt wird

Strukturbasiertes WirkstoffdesignLevel 260 min.

PharmaziePharmazeutische ChemieWirkstoffdesign

Im Gegensatz zum kombinatorischen Ansatz des Wirkstoffdesigns, der auf dem Screening einer großen Zahl von Verbindungen beruht, die nach dem Zufallsprinzip synthetisiert wurden, beruht das strukturbasierte Design, wie der Name schon sagt, auf der Kenntnis der Struktur des Targets und/oder anderer bereits bekannter Wirkstoffe. Im ersten Fall steht daher das Screening, im zweiten Fall das Design im Vordergrund. Der strukturbasierte Ansatz wird daher auch als rationales oder gezieltes Wirkstoffdesign bezeichnet. Er beruht auf der grundlegenden Annahme, dass die Wirkung einer Substanz von ihrer mehr oder weniger intensiven Bindung an das Target-Molekül herrührt. Man nimmt weiter an, dass sich die beiden Moleküle in dieser als aktiv oder gebunden bezeichneten Konformation sowohl geometrisch als auch chemisch zueinander komplementär verhalten und dadurch die Bioaktivität bedingen. In den meisten Fällen erreicht eine Substanz nur dann eine biologische Wirkung, wenn sie sich in die spezifische Bindungstasche eines Targets einpasst und andockt (z.B. im aktiven Zentrum eines Enzyms) und damit den Zugang des natürlichen Liganden unterbindet.

Konzept der LeitstrukturLevel 260 min.

PharmaziePharmazeutische ChemieWirkstoffdesign

Die Suche nach neuen Wirkstoffen orientiert sich an den so genannten Leitstrukturen. Dieser Begriff bezeichnet den zwei- und dreidimensionalen Aufbau von Stoffen, die bereits einige der gewünschten Eigenschaften besitzen, aber andere vermissen lassen. Die meisten Leitstrukturen ergaben sich aus pflanzlichen, tierischen, mikrobiellen und körpereigenen Naturstoffen wie z.B. Neurotransmittern und Hormonen, wobei nur wenige der Vorlagen selbst als Arzneien zum Einsatz kommen. Eine ständig anwachsende Gruppe von Leitstrukturen wurde jedoch auch aus synthetischen Substanzen entwickelt, die klassisch in Tierversuchen auf biologische Wirksamkeit getestet wurden. Heute steht hierzu ein vollautomatisiertes Screening in Zellkulturen sowie molekularen Testsystemen zur Verfügung (High-Troughput-Screening, HTS).