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high throughput screeningZoomA-Z

Fachgebiet - Pharmazie

In der kombinatorischen Chemie wird eine möglichst große Vielfalt potenzieller Wirkstoffe synthetisiert. Dies führt in kurzer Zeit zu einer ungeheuren Anzahl von Substanzen, deren biologische Wirksamkeit überprüft werden muss. Daher kam es erst mit der Entwicklung des computerunterstützten Synthesedesigns sowie der robotikgesteuerten vollautomatischen Screening- und Analysemethoden ab etwa 1975 zum Durchbruch der kombinatorischen Chemie. Im Zentrum steht dabei das so genannte high throughput screening (HTS). Die Hauptvorteile des HTS sind:

1. Automatisierung: Mittels rechnergesteuerter Roboteranlagen können in wenigen Wochen 100.000 und mehr chemische Verbindungen experimentell auf ihre biologische Wirkung geprüft werden.

2. Miniaturisierung: Kleine und effiziente in-vitro Testsysteme können auf Mikrotiterplatten (microtiter plates, MTPs) durchgeführt werden.

Tab.1
Miniaturisierung von in-vitro Testsystemen
MTPFormatTestvolumen
96-wellklassisches Formatca. 100 µl
384-wellStandardformat20-30 µl
1536-wellzukünftiger Standard2-8 µl

3. Skalierbarkeit: Test liefern nicht nur qualitative, sondern auch quantitative Ergebnisse: Stärke der Bioaktivität.

Siehe auch: Screening

Lerneinheiten, in denen der Begriff behandelt wird

Konzept der LeitstrukturLevel 260 min.

PharmaziePharmazeutische ChemieWirkstoffdesign

Die Suche nach neuen Wirkstoffen orientiert sich an den so genannten Leitstrukturen. Dieser Begriff bezeichnet den zwei- und dreidimensionalen Aufbau von Stoffen, die bereits einige der gewünschten Eigenschaften besitzen, aber andere vermissen lassen. Die meisten Leitstrukturen ergaben sich aus pflanzlichen, tierischen, mikrobiellen und körpereigenen Naturstoffen wie z.B. Neurotransmittern und Hormonen, wobei nur wenige der Vorlagen selbst als Arzneien zum Einsatz kommen. Eine ständig anwachsende Gruppe von Leitstrukturen wurde jedoch auch aus synthetischen Substanzen entwickelt, die klassisch in Tierversuchen auf biologische Wirksamkeit getestet wurden. Heute steht hierzu ein vollautomatisiertes Screening in Zellkulturen sowie molekularen Testsystemen zur Verfügung (High-Troughput-Screening, HTS).

Strukturbasiertes WirkstoffdesignLevel 260 min.

PharmaziePharmazeutische ChemieWirkstoffdesign

Im Gegensatz zum kombinatorischen Ansatz des Wirkstoffdesigns, der auf dem Screening einer großen Zahl von Verbindungen beruht, die nach dem Zufallsprinzip synthetisiert wurden, beruht das strukturbasierte Design, wie der Name schon sagt, auf der Kenntnis der Struktur des Targets und/oder anderer bereits bekannter Wirkstoffe. Im ersten Fall steht daher das Screening, im zweiten Fall das Design im Vordergrund. Der strukturbasierte Ansatz wird daher auch als rationales oder gezieltes Wirkstoffdesign bezeichnet. Er beruht auf der grundlegenden Annahme, dass die Wirkung einer Substanz von ihrer mehr oder weniger intensiven Bindung an das Target-Molekül herrührt. Man nimmt weiter an, dass sich die beiden Moleküle in dieser als aktiv oder gebunden bezeichneten Konformation sowohl geometrisch als auch chemisch zueinander komplementär verhalten und dadurch die Bioaktivität bedingen. In den meisten Fällen erreicht eine Substanz nur dann eine biologische Wirkung, wenn sie sich in die spezifische Bindungstasche eines Targets einpasst und andockt (z.B. im aktiven Zentrum eines Enzyms) und damit den Zugang des natürlichen Liganden unterbindet.